教員6,7年目 海外編 その３

UCSFという留学先で良かったこと。

１）様々な研究領域の講演会が毎日のように開催されていたこと（できるだけ全ての講演会に参加するために、毎日の実験のスケジュールを講演会の時間に酵素反応などの時間に持っていくように調整した。ヒアリングを鍛えつつ、各領域の研究レベルを知るという極めて重要な機会であった）

２）講演会の会場で、私の横に座って、一緒に講演を聞いていたのがノーベル賞受賞者や有名な研究者だったりしたこと

３）呼吸器系の研究のメッカでもあったことから、日本の呼吸器系の優秀な若手内科医が留学しており、有意義なネットワークを構築できたこと（その多くが各大学の呼吸器系の教授になった）

４）ラボにて、私が直接、実験指導したドクターコースの学生が、コース終了時に、トップの評価で博士号を取得し、その後、アメリカンドリームを実現し、私が、所属する学生達のためにやりたかった、博士課程中に留学できる体制の構築に繋がっていったこと（現在、GSUのバイオメディカル研究所長。私が指導した多くの博士課程学生達を、学生であるにも関わらず、ポスドク待遇で長期留学生として受け入れてくれた）

５）かの有名な山中博士が私より1年遅れで、UCSFに留学してきた際、私が引越しのお世話をしたことで、その後に繋がる縁が生まれたこと。

６）サンフランシスコという、米国人も憧れの観光地で、家族と共に海外生活を経験できたこと（次男が、サンフランシスコのカイザー病院で生まれ、ミドルネームにフランシスと付けた）

７）当時、UCSFでは、夏季に、ネイティブ向けの論文ライティングコースがあり、それに参加が認められ、ミミザイガーという熱意ある先生から直接指導を受けたことで、論文作成のハードルがかなり下がったこと

８）米国細胞生物学会など、多くの学会がサンフランシスコのカンファレンスセンターで毎年のように開催されるため、日本から学生達を国際学会に参加させる際、サンフランシスコだと、安全かつ充実した現地案内や大学案内ができたこと

９）何より、研究者として生きていけるという自信を得たこと

教員6,7年目 海外編 その２

研究テーマは二つ。一つは粘液mucinの遺伝子クローニング。もう一つは、漿液のマーカーであるlysozyme遺伝子のプロモーター解析。留学時は、前者を希望していたが、残念ながら後者のプロジェクトになった（しかし、後の幸運に繋がる）。当時の私は、遺伝子の扱いは完全な素人。一から、分子生物学の技術をマスターすることになった。大変お世話になったのが、Tom ManiatisがまとめたMolecular Cloning: A laboratory Manualと、Current Protocol.....の両バイブル。分厚い辞書のような原書を読み解き、技術の原理やトラブルシューティング法を学びながら研究がスタート。しかしながら、最初の最初に必要なlysozyme遺伝子のプロモーター180bpのサブクローニングがどうやっても上手くいかずに、米国滞在から半年間、データゼロという最悪の状態（毎週のラボミーティングでは、辛い状態）。そのため、当時のボスは、私のことを諦めてクビにすることを考えていた。その代わりに、しばらく、人手が欲しいという隣のラボのプロジェクトにも参画しながらこちらの実験も続けるようにという展開になった。隣のラボでは、極性を持たせた細胞培養系を用いて、タンパク質のBasal-apical transportの分子メカニズムを解明していた有名なラボであった。CellやNatureにも論文を発表していた。私の役割は、極性を持たせた細胞に一過性、かつ大量に遺伝子を導入する新たな技術の開発であった。私なりに工夫し、幸運なことに、ひと月ほどで、評価に耐えうるレベルの成果が出た。その後、私の技術を応用し、研究成果を出したラボメンバーがCellに論文を発表した。そのラボメンバーは、私も共著者にするようにボスに懇願したが、そのボスは技術だけなのでダメということで、初のCellは逃すことになった（論文中には、私が開発した技術であると記載してくれていた。形に残らない論文実績となった）。このタイミングで、なぜか、オリジナルのラボでやっていたプロモーターやエンハンサー配列のサブクローニングにも一気に成功し、本来のテーマが大きく進展し始めた（ただ、当時は、高感度のルシフェラーゼをまだ使えない時代）。その後、ボス達やラボメンバーからの私への評価が一気に上がっていった（帰国する際、そのままResearch Professorで残らないかと誘われるようにも）。米国の今では考えられないが、大学のラボに泊まり込んだり、土日関係なく実験していた（隣のラボのユダヤ系のポスドクもハードワーカーであった）。この留学時代の経験は、その後の私の研究の展開に大きな意味を持った。私が所属した海外ラボは研究費が潤沢ではなく、キットなどが自由に手に入らず、ligationバッファーなど全てを手作りしないといけない研究環境であったことが、帰国後の薬学部への分子生物学技術の導入においてメリットになった。もし、私が研究費が潤沢なラボにいたら、帰国後のラボでは、高価なキット購入は無理であり、故に、その後の分子生物学研究の展開はなかった。当時は、遺伝子配列の解析も放射性物質を用いていた時代である。手作りのゲル板で、1回の実験で読める塩基数は、200bp前後程度であった。。（今では考えられない）

 

 

帰国まであと半年くらいの頃、lysozyme遺伝子のプロモーター解析の結果、-50bp近辺のETS転写因子の結合部位が、漿液細胞に特異的な発現制御に重要である可能性に気づいた。当時、漿液細胞に、CFという遺伝性疾患の原因タンパク質CFTRが発現することがわかってきていたので、私は、運よく、CF遺伝子治療の国家的プロジェクトチームにも参画でき、この領域の最先端を知れるようになった（これが、帰国後のCFTR研究の立ち上げのきっかけとなった）。さらに、最初は、lysozyme遺伝子の研究テーマを日本で続けるつもりは全くなかった。しかし、帰国間際に、大学とアパートの通勤路の路上に、小さなマンホールの蓋があり、その表面のETSという文字があった。最初は、同じETSという文字だなくらいで、何とも思わなかったが、帰国日が近づき、何度も見ているうちに、この蓋の文字が私に何かを訴えているような気になっていった。そして、「これは、神のお告げかも」。そう信じてしまったことが、帰国後に、気道上皮細胞に発現するETS転写因子の研究テーマがスタートすることになった動機（笑）。帰国後に、実験に必要な分子生物学の装置などを少しずつ買い揃えながら、少ない研究費でもETS研究をスタートできたのは、研究費が潤沢ではない研究環境だったから。そして、帰国後に、新たなETS転写因子の遺伝子クローニングに成功し、論文発表に。熊薬でクローニングした直後は、TEP2 :tracheal ets-erlated protein 2と命名していたが、何とそのタイミングで、海外から論文発表され、血液細胞系で発見していたMEFと配列が同じことが判明。以降、我々もMEFという名称を使用。実は、もう一つTEP候補があったので、2番目でTEP2。

 

教員6,7年目 海外編 その１

1992年7月から1994年4月の1年10ヶ月の間、一生の目標の一つであった海外生活が実現した。まだ、インタネットは普及していない時代。博士号を取得後、どこに行こうかと考えていた。インターネットが無い時代は、ラボ情報は論文からとなる。最初は、肺胞II型上皮細胞の研究を盛んにやっているYale大学のRooneyのところを考えて、ほぼ決まっていた。Yale大学への憧れもあった。当時、文部省在外研究員の枠が薬学部に回ってくると言うことで、私に回ってきた。少し欲が出てきた。どうせなら分子生物学の技術を学べるところに行こうかと。呼吸器系の研究者で、遺伝子クローニングをやっていた唯一のラボがサンフランシスコのCarolラボであった。早速、手紙を書き、返信を待っていたところ、Carolラボでポスドクをしていた産業医科大所属のTsuda先生から国際電話を頂いた。7月から後輩（Ohmori先生）が留学することになったので、一緒に同時期にどうですか？ということだった。有難いことにトントン拍子に事が進んだ。当時、カリフォルニア大学サンフランシスコ校（UCSF）がどのくらい凄い大学は全く知らなかった。実は、医学系研究のトップを走っていた。日々、行われる公開セミナーでは、さまざまな分野の世界のトップ研究者の最新情報が得られた。本当に贅沢な研究三昧の日々が始まった。

 

7月の出発の日、成田空港には、企業から研究生として熊本に来ていた石井さんが、わざわざ見送りに来てくれていたことを覚えている。私は、3歳の長男を連れて、家族3人での初めての海外旅行（私も初アメリカ）。最も安いエアラインのチケットを購入した。機内は日本人がかなり少なく、ちょっと異様な雰囲気であった。サンフランシスコ空港に着陸した時の瞬間は、感動を覚えた（互いに戦争していた国という意味も含めて）。最初の1週間は、大学キャンパスの側のゲストハウスを予約し、アパート探しをした。三重大学からCarolラボに来ていたTakeuchi先生に色々とお世話になり、研究テーマ（Lysozymeのpromoter解析）も引き継いだ。留学前に、英会話学校に一生懸命通い、その学校のハイレベルのクラスにいたにも関わらず、現地の英語が聞き取れずにショックを受けた。英会話学校では、いつも同じ先生（オーストラリア、カナダ）と話すので、単に、その方の英語に慣れていただけであった。

その2へ　続く

教員4年目から6年目

平成2年4月から平成3年3月。メンバー（旧姓）：4年生に、伊東、岡、坂田、鈴木、田畑、濱村、吉武、M1に、川口、松尾、村原、M2に、石橋、木本、渡島、D1 礒浜、D2 渕上、D3 小田、この頃は、肺胞II型上皮細胞の初代培養法やハムスターの気道上皮細胞の単離培養法が展開してきた時代。もちろん、麦門冬湯の研究で、ACE阻害薬の空咳に有効であることをモルモットで証明。また、石橋くんのプロジェクトとして、新たな肺クリアランスを測定する方法を確立。相変わらず、研究室旅行ははちゃめちゃな頃。学生と一緒に高濱先生から説教を受ける。。

平成3年4月から平成4年3月。メンバー（旧姓）：4年生に、牛島、川野、国生、近藤、齊藤、酒匂、関口、松尾、M1に、岡、坂田、濱村、吉武、M2に、川口、松尾、村原、D3 渕上、この年に、礒浜先生が誕生。博士課程を退学してもらい、教務員（今の助教のような立場）としてスタッフに。色々と大変だったと思う。この頃も、肺胞II型上皮細胞の初代培養法やハムスターの気道上皮細胞の単離培養法が展開してきた時代。相変わらず、飲み会（カラオケ）や研究室旅行が、はちゃめちゃな頃。

 

平成4年4月から平成5年3月。メンバー（旧姓）：4年生に、荒木、木戸、福島、山﨑、山下、和久田、M1に、川野、関口、松尾、M2に、岡、坂田、濱村、吉武、この年はドクター0。肺胞II型上皮細胞の初代培養法やハムスターの気道上皮細胞の単離培養法がさらに展開してきた時代。相も変わらず、飲み会（カラオケ）や研究室旅行が、はちゃめちゃな頃。私がこの年の7月から文部科学省在外研究員として海外（米国サンフランシスコ）へ。そのため、これまで一緒に学生とやってきた研究成果を全て論文化し、投稿して、米国へ。当時は、インターネットが無いために、熊本とはファックスでリバイス対応をしていた。ネット環境がないと言うことで、大学の日常から乖離されて、純粋に海外を楽しめた時代。

 

 

教員1年目−3年目

昭和62年4月から63年3月。薬物学研究室の助手としてスタート。メンバー（旧姓）：4年生に、礒濱、牧瀬、山本、高木、福田、本田、M1に、村田、渕上、雪、M2に、小田、白崎、古川。大学に戻る際に宮田教授にお願いしたこと。それは、ラボに細胞培養環境を。当時は、電気生理学（パッチクランプ）、生化学（GC-MS）、呼吸器薬理学の研究テーマが展開されていた。エーザイで経験した肺胞II型上皮細胞の初代培養法の構築、そして、麻酔下でのウズラ気道クリアランス評価法の導入を行った。エーザイでの創薬体験を後輩達に伝えながら、学生達と同レベルでの研究生活。この頃、シアル酸の研究がユニークだった。シアル酸自体にin vivoで抗アレルギー作用が明確にあることに驚いた。

 

昭和63年4月から平成元年3月。メンバー（旧姓）：4年生に、石橋、木本、小松、西島、堀、松本、村原、渡島、M1に、高木、福田、本田、M2に、村田、渕上、雪、D1 小田。遅くまで研究室に残り、それから田吾作に深夜まで、飲みに行くという、ある意味、激しい生活。小田くんが第一号のDrコースの学生。特に、小田くんとは兄弟のような付き合い。お互い家族が増えたら、一緒に家族旅行もやった仲。助手といいながらも学生と同じ。修士課程時代にやった研究内容を論文化していき、博士号を取得するための準備。また、将来、海外にいくことを考え、自分への投資で、年間50万円もする英会話学校にも通う。この頃は、高濱先生が主体となった鎮咳薬の薬理、私が担当する気道クリアランスの薬理が中心の研究であった。独自に開発した薬を手に、企業からの研究生が在籍していた時代でもある。

 

平成元年4月から平成2年3月。メンバー（旧姓）：4年生に、太田黒、笠野、川口、窪田、小松、松崎、安永、渡辺、M1に、石橋、木本、渡島、M2に、高木、福田、本田、D1 渕上、D2 小田。この時代は、4年生8名中7名が女子、かつ、その女子達が明るくて元気、が一番のインパクト。ひたすら、実験して、酒をよく飲んで、朝まで騒いで、ある意味、無茶苦茶、楽しんだ1年。この頃は、肺胞II型上皮細胞の初代培養法が安定してきた。また、ウサギの気道上皮細胞の単離培養に挑戦。その際に、気管の切片を用いて、S³⁵で放射性ラベルしたプロテオグリカンの分泌を評価し、Mg²⁺が重要であることを明らかにした。これは、今でも謎。渕上くんが漢方薬である麦門冬湯の研究で、空咳に有効であることを証明。一方で、清肺湯が粘液が貯留する肺疾患に有効であることを明らかにしてきた。世の中に麦門冬湯の活用の流れを作った。

エーザイから大学教員へ その２

エーザイでの研究が絶好調の、26歳になったばかりの10月、恩師の宮田教授から連絡があった。来年4月から教員（当時は、助教ではなく助手という名称）として戻ってこないかと。エーザイでのあらゆる生活が充実していたので最初は断った。それでも、宮田先生から、トータル3回のお誘いを受けた。周りの信頼できる方々にも相談した。当時のエーザイが社員第一のNo1.の高待遇の環境だったこともあり、誰も辞める人がいない時代だった。出身の薬物学研究室は、伝統があり、多くの優秀な先輩達を輩出しているラボであった。そこの研究室のポストが空くのも数十年ぶり。その貴重な機会が私に来たのは大変名誉なことだった。故に、かなり悩んだ。最終的に決断した理由は以下の通り。① 博士号をまだ持っていなかったこと、②海外での研究生活を人生に一度は経験したかったこと（当時は、製薬会社から海外留学は稀、大学の先生は１度は必ず留学ができた）③企業の研究は、企業の方針に沿ったターゲット疾患の創薬研究になり、研究者の自由は制限されること（病院で治らない難病の研究がやりたかった。希少疾患の創薬研究を企業が行うことはなかった）④同期入社に他大学の助手を経験した人がいたこと（当時、大学教員から企業研究者の道はあるけど、その逆はほとんどなかった。教員が向いていないことがわかれば、また、どこかの企業に就職すれば良いと思った）。⑤運を運びたければ足を運べ。挑戦せずに人生を悔いるより、挑戦して人生を悔いる方がどれほど幸せか。

 

決断した後、辞める人間をエーザイの方々が色々と支えてくれた。特に、舘さんは真摯に動いてくれた。熊大に戻った後も甲斐が大切にされるようにと。舘さんは、当時、研究人材の採用担当として、日本中の国公立大学の薬学部などを周っていた。大学院修士２年の5月に、私がエーザイの面接試験を本社で受けた時の面接官でもあった。当時、羽田ー熊本の最終便が6時くらいであった。面接終了後、帰る便に間に合わないことがわかり、本社の正面玄関の外で、さあどうしようかと途方に暮れていた時、後ろから声をかけてきたのが舘さんだった。「おう、甲斐君、どうした？帰れない。それなら、俺の家に泊まれ。その前に銀座に飲みに行くぞ」と。その夜は、座るだけで数万円という店に、その後、電車に揺られて、埼玉県にある舘さんの自宅に。それ以来、30年以上の親友としての関係が続いた。私が教員として戻った後、舘さんは何度も熊本に、そして私の実家の椎葉にも訪れた。私の父と鶴富屋敷の中で酒を酌み交わしたりしていた。舘さんの通夜の時に、送る言葉をご家族に頼まれた。その時、舘さんがカラオケでよく歌っていた歌を下手なフルートで演奏をした。葬儀では、内藤社長が送る言葉を。舘さんにお世話になった人は日本各地にいた。画伯でもある舘さんの話はこちらに掲載。

振り返り：エーザイから、大学教員へ その１

24, 25歳：大学院修士課程修了後、エーザイに入社し、筑波研究所で薬理研究員として、朝8時前から夜11時過ぎまで合成グループの化合物の薬理評価に明け暮れ、充実した毎日だった。また、私は運動ができる数少ない若手社員として期待され、筑波研究所の軟式野球部、サッカー部、テニス部、バレー部に所属した。平日の仕事よりも土日の運動に体力を使い、お陰で、平日の仕事が楽に感じた。1番の思い出は、野球の地域リーグの決勝戦での、スタンドインの満塁ホームラン。私の入社最終面接を担当した研究部長（野球部の部長）が、入社後の新人研修の時に私に放った言葉「甲斐を採用したのは、大学時代に4番バッターだったと言っていたから」と。。。？　ともかく、その期待に応えることはできた（笑）。研究所の同期入社の平均年齢が28歳を超えていた。多くが博士、そして、大学の助手、海外ポスドク経験者など多彩で能力溢れる同期達。一番、若く、力が無い私は、実験量だけは同期の誰にも負けないと必死だった。また、日本語や英語の語彙力不足を補うために、速読法を身につけ、様々な分野の本を多読し、平日の昼休み時間は、駐車場の車の中に一人籠り、FEN（米軍基地からの放送）を聴いて、英語力でも皆に追いつこうとしていた。強烈な刺激を与えてくれた同期に感謝。平日は、最後まで研究所に残って実験をしていたので、研究所に宿泊している部長や室長などに声をかけて頂き、社員食堂で飲む機会が多かった。新人ながら、会社の内情を知る、学びの時間を得ることができた。その時、室長だった山津さんとは、私がエーザイを退職後も長い長い密な人生の友になった。さらに、当時の研究開発本部長は、現在の内藤社長であり、今もなお、懇意にして頂き、昨年、主催したアフリカ開発会議サイドイベントイン熊本でも、ご多忙にも関わらず、私の講演依頼に対しても快諾頂いた。私の人生にとって、エーザイ時代は、濃密で、とても有意義で、成長した2年間であった。たった2年間でも中味は濃かった。

「長生きでなく、中味の濃さに人生の意義がある」

36年間の教員生活を終え、新たなステージに向かって

定年退職まで、残り３年。しかし、この3月末をもって早期退職を決意した。退職に際し、これまでの出会い、経験や想いを、このブログに、日々、綴り、お世話になった方々への感謝の意を表していきたい。私の教員生活36年間、多くの素晴らしい学生達の頑張りにより、多くの研究成果が生まれた。それを支え、励まして頂いた、多くの皆様に心より感謝。お陰様で、多くの教え子達が社会で大きな貢献をしている。何より、本研究室から、60名近くの博士を輩出できたことが誇りである。

 

早期退職の主な動機は、①36年間の教員生活を悔い無くやりきれたこと、②これまで学長特別補佐、学部長、副学長等として、大学への納得いく貢献ができたこと、③研究室も次世代へのバトンタッチができる時期に来たこと、そして、④自らを限界までさらに成長させるための新たなステージにチャレンジしたいと強く思えるようになってきたこと、である。

 

これからの新たな人生は、①研究の成果である、いくつかの医薬品候補薬を、苦しむ患者の下に確実に届けるために、リスクを恐れずにチャレンジしていく。②ライフワークとして、異次元の現代数学（圏論、コホモロジーなど）を駆使しながら、現代の科学では、見えない世界を数学で見える化しつつ、生命の本質に迫っていく。そして、③いくつかの公的な団体の役回り（理事長や理事）による社会貢献の責務も果たす。

 

強い好奇心とワクワク感でもって、新たな旅立ちをします。

そして。言わずもがなですが、「くまもとの父」として、教え子達の人生や幸せを、いつまでも応援し続けます。

頭頸部癌に対する新たな治療戦略

Cell Stem Cell の8月号から。B4のHORIジュンのプレゼン。今回の論文は、シスプラチンとPD1抗体で処理した後の頭頸部癌内にBMI1ポジティブのがん幹細胞が多いこと、PD1抗体とBMI1阻害薬を投与するとBMI1ポジティブのがん幹細胞が減るとともに、がん進行を抑制すること、BMI1阻害薬はType1 IFN ケモカインとCD8 T細胞の浸潤が増加することなどから、PD1抗体と共に、BMI1阻害薬の併用が、BMI1ポジティブのがん幹細胞が関わるがんに対して有用であることを明らかにしている。臨床の現場での有用性が証明されるのを楽しみにしたい。

自閉症の新たな創薬ターゲット分子

Nature 8月号から。B4の林さんのしっかりしたプレゼン。自閉症に対する治療薬候補としてオキシトシンが上がっている。自閉症の原因分子の一つとして、変異Neuroligin 3が注目されている。この分子とオキシトシンの関係を明らかにした論文。Neuroligin 3の欠損マウスでは、あるドーパミン神経の活性化におけるオキシトシンの反応性が無くなり、社会認識が低下するという。本論文では、ターゲット分子とその阻害薬 (a new, highly specific, brain-penetrant inhibitor of MAP kinase-interacting kinases: ETC-168) を治療目的に使用してみたところ、これらの自閉症モデルにおけるオキシトシンの反応性が回復し、社会認識も改善したという。

論文タイトル：Rescue of oxytocin response and social behaviour in a mouse model of autism