チアゾリジン系抗糖尿病薬の新たな作用点

2011年のCell Metabolism 7月号に、掲載された内容は、チアゾリジン系抗糖尿病薬が、皮下脂肪に作用して、adiponectinの産生を増加させ、増えたadiponectinが血管内皮細胞に作用し、NO産生増加やROS産生抑制を介して，血管病変を抑制するというもの。学部３年のChosanのプレゼン．

 

この効果には、内臓脂肪ではなく、皮下脂肪が重要であることがポイント。論文のデータの信憑性に関する議論はあるにせよ、やせたタイプの糖尿病患者には、インスリン抵抗性の改善作用は期待できても、血管病変抑制作用を期待できないといえる。臨床成績との関連性について知りたい。

 

ところで「Obesity paradox in patients with hypertension and coronary artery disease.
Am J Med 2007 120:863-70.　Uretsky S, Messerli FH, Bangalore S et al.」

の論文発表をきっかけに、「Obesity Paradox」という現象が注目されている。BMIが増えると合併症・死亡率が減るという報告であり、その後、COPDでも同様な臨床データが得られているという。小太りの方が長生きであり、皮下脂肪も無く、スタイルが良い美女は短命かも（美人薄命）と考えると興味深い。皮下脂肪から産生されるadiponectinがさまざまな血管性合併症予防に関わっていると考えると納得がいく。私の健康診断で異常マークが付くのはいつもBMI。でも、他のパラメーターは正常だし、やせていた若い頃より、風邪を引いたり、熱を出したりしなくなっている。バイオメトロノームの基礎、臨床試験のデータで体重には全く影響を与えず、内臓脂肪を減らし、炎症性パラメーターは抑制しているという知見（血液中のadiponectinは増加しつつ）は大変リーズナブルではないだろうか。逆に、筋肉を収縮させるだけの健康機器を用いて（効果の信憑性は別にして）、皮下脂肪が無くなりスタイルが良くなるという話は寿命的には？ではないだろうか。ということで、「小太り健康法」というのを推奨したらどうだろうか。そう思ってGoogleで「小太り健康」でサーチしたら、いろいろとヒットしてきた。今日の話題は、最近、食欲が旺盛で、少し体重が増えてきた自分を慰める話。私はまだまだ小太りに達していないからうまいものを食べても良いとーーー。

ガイヤの夜明けに

今週の金曜日の午後９時からBS朝日の「ガイヤの夜明け」にNagayama君が頑張っている指宿の粒子線治療センタ-が紹介される。ちらっとNagayama君も映るらしい。

番組紹介

「いま急速に普及が進み始めた「粒子線治療」。放射線の仲間である粒子線のビームを体外から患部にあてて、がん細胞を死滅させる。エックス線などよりも副作用が少なく、治療回数も減らせる利点があるという。"働きながら治療を続ける"ことも可能という。 　今年、鹿児島県に"粒子線治療"を専門に行う巨大な民間施設が誕生した。メディポリス指宿がん粒子線治療研究センター。ーーーー」

 

Nagayama君達が意図していた内容が番組に反映されているかどうか。基本的には、常に、患者サイドに立ったさまざまなケアをしながらの最先端治療を実施しているという実態が伝わっているかという視点でみてほしい。

COPD患者に朗報！？

現在、開催されているヨーロッパ呼吸器学会において、Elevation Pharmaceuticals社のEP-101 (a proprietary inhalation solution formulation of glycopyrrolate, a long-acting muscarinic antagonist (LAMA), delivered by an optimized, Investigational eFlow® Nebulizer System (PARI Pharma GmbH))のCOPDに対する臨床試験Phase IIの結果が極めて良好であったことが発表されている。PARI Pharma GmbH社の液体吸入装置を用い、長時間作用型の抗コリン薬であるglycopyrrolate液を吸入すると良いという話。１日１回の吸入でよく、服薬コンプライアンスも極めて良いという。いつ日本に上陸するだろうか。

(追加情報） Glycopyrrolateはそれほど新しい化合物ではなく、そろそろ特許切れでしょうか(1990年には報告がある)? ジェネリックとして安く提供できそうな所を新たなデバイスを用いて付加価値を高める試みのようですね。懸念としては最近報告されたSPIRIVAの死亡リスク上昇でしょうか?（もうひとつの最近のレポート）粉末吸入剤型では指摘されていませんが、改良型のレスピマット吸入剤(ミストでの吸入)でのみ報告されています。粉末に比べて使用量もかなり減っているにもかかわらず、心血管リスクの上昇も報告されています。抗コリン薬の多くは４級アミンで消化管やBBBを通過しにくいことから全身性の副作用の懸念は少ないとされてきました。SPIRIVAの場合、作用持続が長い上に血中での安定性も高く、もし血中に入ると腎毒性の懸念があることは指摘されており、腎臓に重い障害のある患者は禁忌でしたが、ミスト剤型で全身的副作用の懸念が具現化してしまった形です。今後の検証は必要ですが、血中での安定性が非常に悪くSPIRIVAよりも全身的副作用の懸念が少ない医薬品の開発がポイントになるらしい。

がんの浸潤と転移とカベオリン

Cellの7月号から、学部3年のマッチコーヘイの２度目のプレゼン。よく読みこなしていた。できても中々、浸潤転移しにくい癌がある。この癌の周りには繊維芽細胞が籠のように取り囲んでいるという。一方、この繊維芽細胞が高速道路のごとく縦に並んだ形態をとると、癌の浸潤転移が起こってしまうという。このような微小環境の違いが癌の悪性度に大きく影響するという．この繊維芽細胞の形態変化に繊維芽細胞に発現するカベオリン１が大きく関与している事が証明された。この論文において、カベオリン１のノックアウトマウスでは、癌の転移能が低下しているという。ヒトのガン組織切片における繊維芽細胞上のカベオリン１の発現量とサバイバルがきれいに相関している。診断マーカーとしても有用であるが、カベオリン１のノックアウトは他の表現型が出ない（副作用がない）ことから治療薬のターゲットとしても面白いだろう。

新たなCF治療戦略に！？

Cellの９月号からジュリアが紹介。学部３年から今までで９回のゼミを担当した事になる．まだ、M1なので、修士修了時にはーーー。cystic fibrosisという遺伝性疾患がある。この原因遺伝子はCFTRであるが、多くの患者で見られる変異CFTRは小胞体に滞留したまま、分解されて行くため、細胞膜に出現し、機能を発揮する機会さえ奪われている。この変異CFTRをうまく細胞膜に輸送できれば，治療は可能と長年言われ、さまざまな検討がなされてきたが、まだまだ成功していない。今回の論文は、GASP55という分子が細胞質内に多く存在すると通常ではない細胞内輸送系 (unconventional secretory pathway) を使って、小胞体に滞留している変異CFTRを細胞膜へと輸送してくれるということを見いだした。この論文での決定的なデータはCFマウスのサバイバルがGASP55の高発現マウスとの掛け合わせで劇的に改善するというデータ。薬でどうやってGASP55の発現を増やすかが今後の課題であるが，HTSでの化合物スクリーニングで見つかってくるかも。この論文の内容は、今年、アナハイムであるアメリカCF学会で発表されるだろう。楽しみである。

ERADを効率よく行なうために

Mol.Cell 6月号からSho-chanのプレゼン。小胞体でタンパク質が異常構造をとるとプロテアソームという分解系に運ばれる。しかし、異常構造をしたものは凝集体を形成しがちだが、そうではなく可溶性を維持したまま分解されて行っている。この可溶性維持に関わる分子が存在するはずであるが、今回の論文で、その候補分子複合体が同定された。それがBag6複合体であり、ERAD基質の溶解性を維持し、プロテアソームまでの基質の輸送を仲介するシャペロンホルダーゼ (Chaperon holdase)として機能するという。この分子は、多くのERAD基質の分化に関与するE3リガーゼであるgp78と相互作用する分子をマススペクロメトリーで探索して発見された。このメカニズムがどのくらい多くの基質の分解に関与しているかが知りたいところである。

熊本大学薬学部 第１回蕃滋祭（旧 薬学展）について

１１月５日、６日の日程で、熊本大学薬学部の学園祭（第１回蕃滋祭）が開催されます。第一回にふさわしいゲストが盛り上げてくれる事になりました。そうです。われらがYANAGIMANです。そして、Kenshiro君と共に。さらには、応援隊として、かなぶんやさんも。熊本大学薬学部１２６年の歴史、始まって以来のイベントになります。皆さん、熊本大学薬学部の緑多きキャンパスに足を運んでください。我が研究室は、昨年と同じく、「鹿角屋」を出店します。にが茶を試飲していただきます。ポスターのPDF版は ポスター.をダウンロードをクリック

 

 

体を守るプリオン様タンパク質

プリオンは感染性の病原性タンパク質として有名である。本日の朝ゼミでOka-chanにより紹介されたCell　８月号の論文は、ウイルス感染時に活性化されるタンパク質が細胞内においてプリオン様の構造変化を介して、抗ウイルス性の自然免疫機構を持続的に活性化するのではということを示したもの。プリオン様タンパク質が体を守るともいえる。この現象は、hsp90の阻害薬として知られるgeldanamycinによって抑制されるという。細胞内に構造変化を起こしたタンパク質を細胞内にマイクロインジェクションし、伝染性に自然免疫機構を活性化するというデータが必要に思うが、トライしてもうまくいかなかったのだろうか。今後は、このメカニズムが他のタンパク質でも起こりうるという知見が出てくれば、この発見の価値は飛躍的に上がるだろう。そのタンパク質を探索する方法としては、geldanamycinによって、抑制される生体反応を網羅的に調べていけばよいだけかも。

 

来週末は研究室旅行。今年は、別府、湯布院コース。４年生の芸が楽しみである。

カナダ紀行写真

マギル大学とモントリオール市内にて

 

大聖堂

ケベックシティにて

再会２

フォーラムでの講演前の再会のワンショット（名前を覚えてくれているのは嬉しい。。是非、ノーベル賞へ）。フォーラム終了後、すぐに、発たれる忙しさ。講演の内容は話題のGlis1によるiPS作製の効率化の話と、面白いエピジェネティック制御分子の話。この分子のノックアウトで肺に特異的に病変が現れるという。詳細な分子メカニズムはまだであるが、表現型は確実である。