マラソンとゴール

先日の日曜日は第１回の熊本城マラソンでした。犬の散歩がてら見にいきました。熊薬出身者が何人か走っているという情報がありましたので、２時間くらいずっとランナー達を凝視していましたが、見つからず諦めて帰ろうとしていたとき、済生会に勤務している延岡出身のHikaruを見つけ、声をかけました。そして、本格的に帰ろうという時に、ランナーから「かいせんせい！」と。何と鹿児島で勤務しているうっちーでした。残り５Km地点ですので、ダッシュと声をかけましたが、無理のようでした。来年は私もという気持ちが沸き起こる、良い雰囲気のマラソン大会でした。

 

そして、ゴールは。今日、D3のShotaの論文の受理の連絡がようやく来ました。論文発表会前であったのでホッとしました。おめでとう。

タイトルは

Synergism between Interleukin-17 and Toll-like receptor 2 and 4 Signals to Induce IL-8 Expression in Cystic Fibrosis Airway Epithelial Cells. です。共同研究者の意向もあり、マウスのデータなし、かつ急いで投稿しましたので、JPSにしましたが、とにかく、論文という形にすることが何よりも大切です。少しずつの積み重ねが重要ですね。

 

 

アテローム性動脈硬化症に新たなメカ

アテローム性動脈硬化症において、動脈硬化巣にマクロファージが滞留してくるメカニズムはわかっていなかったが、神経軸索遊走因子Netrin-1がマクロファージにおいて高発現することが重要であることが今回明らかになった。今年1月号のNature Immunologyからの論文で、Chosaくんが紹介してくれた。Netrin-1は酸化LDLの刺激により、NFkBを介して発現してくる。大量に産生されたNetrin-1は血管平滑筋に発現するneurogeninに作用して、平滑筋の遊走を促すと共に、オートクリン、パラクリン的にマクロファージに作用し、マクロファージの遊走を抑制し、動脈硬化巣における滞留を促すという。血球系Netrin-1を選択的にノックアウトすると動脈硬化巣のプラーク形成が抑制されるという。以前に、Netrin-1が急性炎症時は白血球遊走を抑制し、炎症抑制に働くことは分かっていたが、活性化白血球が関わる慢性炎症時は、Netrin-1の遊走抑制作用は逆に症状の悪化の原因である可能性をこの論文は示唆している。今後、マクロファージや白血球が関わる、様々な慢性炎症におけるNetrin-1の役割に注目していく必要があるかもしれない。面白い。

血小板がガン転移の主役 or 脇役？

Cancer Cell 2011年11月号から。創薬生命薬科学３年の亀ちゃんのgoodプレゼン。ガンの転移には、上皮間葉転換という現象が関わっていることはよく知られている。上皮細胞としての性質が失われて、線維芽細胞としての性質を持つようになることがガンの転移において重要であるということである。ところが、血液中へ移行した細胞は、まだ上皮細胞としての性質を維持しており、初期の刺激だけでは上皮間葉転換が不十分であると言われていた。今回の論文では、血液中へ移行したガン細胞に対して、血小板由来のTGFβ1が作用すると共に、血小板が直接ガン細胞に接触することにより、ガン細胞の上皮間葉転換が促進されるという。TGFβ1の下流ではSmad pathway、血小板が直接作用するとNFkB pathwayであり、NFkBの抑制によりガンの転移が抑制されるという。再度、まとめると、原発巣からガンが血液に移行する際に微小環境の影響による上皮間葉転換が必要であるが、血液中に移行中あるいは移行した後に、逆の間葉上皮転換により、ガン細胞の他の組織への浸潤能が低下することも起こりうるが、血液中の血小板が上皮間葉転換を促進あるは維持することにより、他の組織への浸潤能を高いガン細胞を維持している。さて、副作用を考慮しながら、創薬をどう考えるか。血小板凝集抑制薬を使ったらどうなるだろう。色々と興味が湧いてくる。

 

 

 

ポドサイト再生ー透析からの脱却

今日の朝ゼミは、学部３年のKohei君。Nature Medicineの2012年1月号から。テロメラーゼによる可逆的な脱分化による増殖が、これまで再性能のないと考えられてきたポドサイトに新たな可能性を提起したという画期的論文。透析からの脱却が可能かもという話にも繋がる。ポドサイトは終末分化細胞であり、再生能がないとされていた。しかし、病態時は違うらしい。虚脱性糸球体硬化症（HIV関連腎症、特発性腎症）でポドサイトの増殖がみられ、この増殖性のポドサイトはポドサイトマーカーの発現は低下しているが、再び正常の機能を果たすかは分かっていなかった。この論文の主役はTERT（テロメラーゼ逆転写酵素）。TERTが発現の上昇と腎病態の悪化が密接に関係していることが明らかになり、その下流にWntシグナルがあり、活性化されていることがわかった。さらに、面白いことにTERT異常発現時の病態はWntシグナルの抑制により、ポドサイトが再生することから、虚脱性糸球体硬化症（HIV関連腎症、特発性腎症）が治療可能かもしれないということを提起している。この論文はWntシグナルを抑制するためにWnt inhibitor DKK1をアデノウイルスで遺伝子導入している。ただ、TERTが高発現している限り、常にWntシグナルを抑制されていないといけないが、もし、ポドサイトに再生した後に、TERTの発現が下がれば、治療的な意味は大きい。しかし、全ての慢性腎疾患に適用できる話ではないらしい。

 

今日の朝ゼミには、この４月からの配属を希望したい創薬生命薬科学科の2年生が見学に来ていた。1年上の先輩がしっかりしたプレゼンをすることが良い教育効果。

本日の話題の続編

本日話題にした、Scienceの論文が手に入りました。単に、抗体等でAβの量を減らすだけでは、行動異常の改善は認められなかったという過去の報告から、今回の知見は大変意味あるということらしいです。論文の最後は以下の一文で締めくくられていました。私がアンダーラインを引いたところがポイントですね。

 

「The ability of bexarotene to　rapidly reverse a broad range of deficits suggests that RXR　agonists may be of therapeutic utility in the treatment of AD　and its antecedent phases.」

 

 

また、経口投与量は100 mg/kgであり、bexaroteneは脳への意向性が高く、副作用も許容範囲であるとのことなどの理由で選択されたRXRアゴニストのようです。また、マイクログリアやアストログリアを活性化するということです。100 mg/kgより少ない投与量ではどうかなど用量依存性の実験は行なっていませんでした（掲載していないだけか？）。この投与量は、実際の臨床用量からすると体重換算で考えればかなり多すぎるが、動物とヒトで投与量に乖離があるのはよくあること。ただ、投与量をグッと減らしても作用が弱いながらでもあれば、４０歳代から予防的に、いわゆるサプリメント的に飲むと良いという可能性があるらしい。

 

アルツ研究者のSaito君から早速、以下のような大変有用なコメントをもらいました。

「bexaroteneは 統合失調症も改善できる可能性があるとして一時期（数年前だったか）少し話題に上った事があるのですが（その後 追跡されてるか分かりませんが）今回の論文は結果としては、大変興味深いです。あとは、Tauへの影響があるかないか知りたいところです。臨床への橋渡しとして考えると　bexarotene の即効性は確かにありそうですが、アルツハイマー病治療での、Aβを標的とした治療薬の場合、Aβワクチン等の使用時期をpre-symptomaticな時期から行う方向へ考え方がシフトしています。ある程度Aβが溜まってしまったら（どの時点かは未だ不明ですが）、不可逆的な tau凝集へのスイッチが入ってしまうと考えられているため（しかもかなり早い段階で）、できるだけ早い時期で Aβを減らすような「予防的措置」を執らなければならない　というような考え方に移行している状況です。逆に言えば、ある程度年齢が進んでから Aβを標的とした治療を行っても、時すでに遅しということです。その時点では tauを標的にした治療が必要になると考えられています。bexaroteneの毒性・副作用が低くくて、statinのように長期投与（予防的に服用）する事が可能であれば、効果が期待できると思いました。」

 

また、ネットで以下のようなコメントを見つけた。彼らは、次に、ヒトで試験を実施していくと明言しているとのこと。

 

"This is a particularly exciting and rewarding study because of the new science we have discovered and the potential promise of a therapy for Alzheimer's disease," study senior author Gary Landreth, a professor of neurosciences, said in a university news release. "We need to be clear; the drug works quite well in mouse models of the disease. Our next objective is to ascertain if it acts similarly in humans. We are at an early stage in translating this basic science discovery into a treatment," he added.

にが茶のその後２

本研究室等で成分分析し、その原産地保証した鹿角霊芝商品である「にが茶」のその後の動向について報告したい。昨年の２月、煎じ用として発売した「にが茶」は１周年を迎えた。この１年、昔から鹿角霊芝のことを知っている年配の方々がコアな購入者であり、販売している薬剤師の多くは鹿角霊芝のことを知らないこともあり、そこまで普及していない。また、発売後に、分かったことは、苦く感じる方と全く苦くないという方に２分されていることである。苦味の受容体の発現量の違いによるのか、あるいは、苦味受容体の感受性が体調と何らかの関係があるのかは今後の研究課題になるのかもしれない。この１年、煎じ用ということで「にが茶」を販売してきたが、その根拠は、我々の実験により、自然免疫増強という観点からの生物活性試験において活性があった成分が熱湯抽出でも充分溶出することがわかったからである。ただし、煎じた場合は、親水性のトリテルペン類が中心であることから、煎じても溶出されにくい脂溶性のトリテルペンの作用は期待できないことになる。そこで、今年になって発売を始めた、「にが茶」顆粒は、微粉末の鹿角霊芝50％と苦みを軽減するための食品添加物として有名な環状オリゴ糖（βシクロデキストリン）50％を含む。この顆粒は、熱いお湯150-200mlくらいに入れると分散性がよく、また、苦みも軽減されるだけでなく、少し甘みを感じ、大変飲みやすいと好評である（商品名を「そんなに苦くない茶」にしても良いかも）。また、科学的な見地からは、脂溶性のトリテルペン類も摂取でき、変化をより実感できる可能性がある。我々が鹿角霊芝のトリテルペン類について、色々と調べて行く中で、最近、大変心強い知見がわかってきた。昔から漠然と言われてきた鹿角霊芝の効能のひとつの抗糖尿病作用が、親水性トリテルペンの作用機序と疎水性トリテルペンの作用機序で説明できるかもしれないということである。現在まで、飲用されている方からのフィードバックの声で、今まで変わらなかった糖代謝異常が改善したという報告が少なからずあったが、私はプラシーボだというくらいにしか思っていなかったが、最近は、かなり前向きに捉えるようになり、この４月から、研究をさらに本格的に進めていくことにした。研究テーマでもあり、あまりネタをばらすのはいけないので詳細は記載しなかったが、病院に行ったり、色々と試みても糖代謝がより改善していない人たちに試しに勧めてみる価値があるのではと思い、少人数でも健康になる人が出てほしいと思ったため、ブログにこのような内容を記載した意味を理解してほしい（薬事法で問題ならないように配慮したつもり）。私は、最近、パーティや懇親会が多いため、大学や出張では携帯できる顆粒を、家では、煎じを、予防のためにマメに飲みだした。価格は１包あたり150円くらいでペットボトル１本の価格だと思っているが、せめて１包100円にして、もっと沢山の人に試してもらいたいというのが本音である（元々、鹿角霊芝は高価であるため、安くしても、この量を入れると、この程度の価格になるらしい。中国産や他の産地のものは比較的安いものもあるというが、我々が成分特定し品質保証した鹿角霊芝のように、どこまで保証できるかという点が気になるーー）。しかし、現在、販売元に粘り強く、価格を下げるための交渉中。何らかの方策があるはず。安くなって皆に試しに飲んでみてほしいから。ただ、今後の研究成果次第だが、若い人には、あまり有用ではないかもしれないとも思っている。何れにせよ、温故知新的な研究も面白いものである。「温故知新」的研究から「温故革新」的研究へ推移か。

 

販売は、大学病院の恵和会売店、薬学部生協、シモカワ薬局全店舗、県内のいくつかの薬局が行なっている。

以下の写真は新発売の顆粒。

皮膚がんの薬がアルツに有効？

本日の朝日新聞コムに掲載された話題。RXRアゴニストであるbexaroteneをアルツハイマーのモデルマウスに経口投与するとApoE依存性に数時間以内に可溶型Aβのクリアランスが促進され、72時間以内に、Aβプラークがある面積が50％以上低下するという。さらに、bexaroteneはマウスのアルツハイマー様の行動や神経機能も急激に改善したという。この報告は、現時点で、ScienceのExpressに要旨だけが無償で掲載されている。何れにせよ、まずは、この論文の全ページを見てみたい。この論文で用いられた投与量が臨床で投与できる量であるかどうかを知りたい。もし、本当だとしたらすごい話。現在、この薬はエーザイが全権を持っているという。偶然か、あるいは既に企業として把握していたとはいえ、アリセプトの後継という観点からも興味深い。ScienceやNatureに掲載されても再現性が取れないという知見があることはよく言われているが、アルツ関連研究者が独自のモデルで再現性を調べて報告してほしい内容である。また、すでにbexaroteneを使用していた皮膚ガン患者の中に、アルツ様の症状が改善したということはなかったのかについて臨床からの報告も待ちたい。

 bexaroteneの商品名は

再発性皮膚浸潤性Ｔ細胞リンパ腫治療剤「タルグレチン・カプセル」および「タルグレチン・ゲル1％」

おとといの朝刊

今週は、静岡県で新人研修とかーー。足の調子はだいぶ良くなったかな。県外の人のために以下に掲載。

ついに

TakedaのFukuda君から情報提供がありました。CF治療薬の承認です。

 

「以前から先生が研究課題の一つとして取り上げていたCFの治療薬がとうとうFDAに認可されましたね。
http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm289633.htm
http://investors.vrtx.com/releasedetail.cfm?ReleaseID=644257
遺伝子治療なので、全ての患者に有効な訳ではないようですが、治療対象となる患者には朗報だと思います。
http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2012/203188lbl.pdf

一方で、年間治療費は最も高い薬となりそうです。」
http://online.wsj.com/article/SB10001424052970204740904577195144014038270.html?mod=dist_smartbrief

修論提出

本日は、修論提出締切りでした。皆、無事に提出できました。今年は、４名でした。直前まで、ドタバタでした。修論を書いて初めて、やってきた研究の意義を明確に理解する学生が多いです。苦労したこともきちっと形になることで自信もつきます。お疲れさまでした。今年は、５名中（薬学科を含む）、３名がドクター進学です。