MMP12と初期感染防御

最新のNatureからの話題。マクロファージ由来のエラスターゼであるMMP12をノックアウトしたら何がおこったか。今まで、肺繊維症との関係は示唆されていた。今回は、そのMMP12がなくなると肺等への細菌感染が増悪し、生存率を大きく低下させるというもの。MMP12は、マクロファージの細胞内において抗菌活性を示し，さらに面白いことに、この抗菌活性は、触媒ドメインではなく、c末ドメインのβループの表面にあるLys-Asp-Glu-Lysによるものであることを証明している。この配列は、通常、多くのタンパク質に見られるが、構造的にβループの表面に存在しているタンパク質は、今のところ、MMP12だけらしい。このような新たな抗菌メカニズムの研究は抗生物質に対する耐性菌対策の一助となる研究だろう。

　研究室に、卒業生たちからお中元がたくさん届いています．有り難うございます．お礼状は、今回っていますので、少し遅れます。今日の午後は，学生たちの多くが、恒例の阿蘇シンポに参加していますので研究室は静かです．昨夜は、研究室の女性陣だけで、秘書のaiさんのお別れ食事会でした。女性陣は、無制限の食べ放題で、昼過ぎまで食の二日酔い状態のようです。ちなみに、aiさんは、用心のため、８月末での早めの退職となりました。予定は２月上旬です。

希少疾患に対するNIHの取組み

Nature Med.の今月号の記事。「NIH pushes for rare disease drugs」。NIHは希少疾患の治療薬開発のために、新たに、24 millionドルのプログラムを発表している。患者が多い、いわゆるcommon diseasesに対する治療薬の開発は、研究にコストがかかっても元が取れるため、製薬企業は惜しみない投資をする。一方、希少疾患に対しては，米国では「US 1983 Orphan Drug Act」というインセンティブを与える仕組みを作っても希少疾患治療薬の開発に取り組もうという企業はなかなか現れなかった．そこで、今年，「Therapeutics for Rare and Neglected Diseases program」という新しいNIHプロジェクトが立ち上げられ、大学の研究者とのコラボレーションで前臨床や臨床試験ができるようにするとのこと。現在、米国には6,800以上の希少疾患（総患者数20万人以下）が存在するが、それらの患者を全てを併せると2千5百万人の患者がいることになるために、希少疾患をターゲットにした創薬は重要であるという。現在，これらの希少疾患のうち、約200疾患に対する治療薬はある。残り6,600疾患

アクティブ エイジング

　次男がクラブでサッカーをしながら学校の囲碁部に入ったので，息子のためにと思って買った本「ヒカルの碁勝利学」集英社文庫　石倉　昇　著の内容を紹介します。囲碁には、「部分の戦い」と「大局観」があるという。「部分の戦い」では、定石を研究する等、「記憶力」や「読み」や「計算力」など、左脳をフルに使い、「大局観」では、「このあたりで戦いを起こすとうまくいきそうだ」とか「自分のこの石が取られそうだ。相手のこの石を取れそうだ」というように、理論的には解決できない石の強弱を判断する、感性的な力が重要であり，右脳をフルに使うという。人間の左脳の記憶力は、二十代をピークに下降線を辿るのに対し、右脳の感性は，鍛えれば、八十歳を超えても伸びるという。囲碁では、高齢者と若者が互角に戦えるだけでなく、さらに良いことに、囲碁をする高齢者は脳の老化は極めて少ないという．伸び続ける右脳の力を、囲碁などで鍛え続けることがアクティブエイジング（活動的な健康寿命を延ばす）に繋がるでしょう．また、社会に出て必要な能力は、右脳の感性、すなわち、新しい局面に応じた発想のひらめきや、大局観、バランス感覚といった能力であり，知識の詰め込み式の教育に必要な左脳の力だけでは，実社会における、計算では割り切れない判断ができないのは言うまでもないですね。年を取って，若い頃より記憶力が低下したと嘆くのではなく、右脳の感性力を若者より向上させることができるのだと思うことが大事ですね．

　先週末から今週初めまで、筋湯温泉の研修所にて、九州薬学連合の合宿でした．参加した本学及び他大学の大学院生との腹を割った交流は大変意義あるものでした．こうした活動は、教員にとっては，ボランティア的な要素が多いですが，大学院生にとっては、将来の方向性を考える極めて良い機会であることは間違いないようでした。凄まじい雨の中、足を運び，講演して頂いた企業の方々との夜遅くまでの交流は、参加した学生にとって貴重な情報を得る機会だったでしょう．

天文ショーと未来のがん治療

　昨日は、天文ショー．TVでも特集が組まれ、太陽の恵みを実感させられた１日でした．熊本でも部分日蝕が雲の合間から観察でき，最大時には、昼間にも関わらず、夕方の暗さになり、蝉の鳴き声がすうっと消え、薬草園のマメ科の植物の葉が閉じていました。部分日蝕でさえこうですので、一生に一度で良いから皆既日蝕を体感してみたい気になりました．日蝕（日食）はsolar eclipseと英語で言いますが，eclipseは「太陽や月の食」の意味の他に、「（名声などの）失墜、没落」という意味があります。おととい，solar eclipseにあわせるように、麻生首相が衆議院を解散し、何となく自民党も失墜（eclipse）したのではと感じさせられました。46年前の日本での皆既日蝕、すなわち昭和３８年はどうだったかと調べてみると、偶然にも、この年も日蝕後の秋に、衆議院の解散を行なっていました。ただし、この解散は、今年の解散とは異なり，東京オリンピックの前年であることから政治の安定を図るとともに、所得倍増政策について国民への信を問うべく、自民党にとってポジティブな解散・総選挙であったようです。この年に初当選した自民党員には、中川一郎、渡辺美智雄、伊東正義、鯨岡兵輔、橋本龍太郎、小渕恵三など、その後の日本を左右してきた方々がいました。また、この年には、ダラスでケネディーが暗殺され、日本では，力道山が刺殺されました。ヒンズー教では日蝕は悪い現象とされ、日蝕中はガンジス川での沐浴で体を洗い清め、日蝕が終わると皆で歓喜の声を上げるようです．日蝕後には、世の中も洗い清められていることを期待したいですね．

　前置きが長くなりましたが，昨日の朝のセミナーでは、takashiが、cell cycleに関わる分子を抑制するmicroRNAを用いた、肝臓がんの新たな治療法（miRNA replacement therapy）を提起するCELL６月号の論文を紹介しました．この特定のmiRNAは、正常組織に比べ、がん組織でかなり低下していることから、本法は、それを正常レベルに補うという方法なので、正常組織への副作用がない画期的な治療法になるとのことです。in vivoのデータも説得力があり、miRNAの遺伝子導入法が一般の臨床に普及する近未来には、本研究は極めて重要な貢献をしたことになると思います。興味深いことに，このmiRNAが存在するゲノム上のlocusは、様々ながんで欠失していることから、多くのがんの悪性化を左右する重要なmiRNAであるかもしれません。ゆえに、肝臓がんだけでなく、多くのがんにも適用できる可能性も秘めていますね。

慢性疼痛を抑制するために

昨年末のNature Med.に掲載された、NMDA受容体がsrcによりリン酸化されるとNMDA受容体がより活性化され、痛覚過敏になるが、Tat融合タンパク質を用いてsrcの相互作用をブロックすると、痛覚過敏が抑制されるという論文が今朝の話題．創薬までどうつなげられるかは難しいが，痛覚過敏の発症メカニズムの一つであることは間違いないと思う．momoちゃんが頑張って紹介していました．力が付いてきています．

明日から３連休で、小中高生は夏休みに突入です．私の三連休は、次男の応援で、毎日、島原日帰りの予定です。

関節リウマチ治療の新たなターゲット

　Nature Med.の今月号に掲載された論文をKenちゃんが朝ゼミで紹介。細胞外マトリックスのひとつであるTenascin-Cが、TLR4の内因性リガンドとして関節腔内で慢性炎症を引き起こす分子であることを実験的に証明したもの．関節リウマチ患者の関節においてTenascin-Cが高発現していることは既に報告されていたが、今回、Tenascin-Cのノックアウトマウスや関節リウマチ患者由来のマクロファージや線維芽細胞を用いて，その分子の関与を明らかにしていた．このメカニズムが本当にリウマチ炎症の慢性化に関わるのであれば，TNFαよりも上流になり、より効果的な治療が期待できるのではないだろうか？

　昨日は、Wada先生の講演会をenjoyしました。生命現象を数式化して表現する時代が来ることを予感しました．ムービーによるデータも定量的にきちっと示す方法を学ばなければいけないこと、そして、そのような解析をすることで、微妙な変化による新たな事実が見えてくることを実感しました．数学や物理の専門家とのコラボレーション研究はブレイクスルーに必要ですね．Wada先生は、コンサドーレサポーター。我が学部の熱狂的コンサドーレサポーター教授も夜の会に合流してもらい、サッカー論議で大変な盛り上がりになりました．コンサドーレサポーターは、熊本でも、サッポロビールが置いてある店をわざわざ探していくとか。Jサポーティングは、郷土愛の表現型の一つであるのだろう．ロアッソスポンサーが提供する、新しい「しろ」のコマーシャルは感動「がんばれ！熊本」．水前寺清子が歌っているところが熊本の郷土愛を引き出してくれている．最後は、wada先生をホテルまでお送りする途中で，アローの琥珀色コーヒーを味わってもらいました。

「がんばれ！熊本」CM中の歌詞
「ただがむしゃらに　負けても諦めずに　ボクらは歩いて行く　光を浴びて
この大空と大地がくれた勇気　ボクらは進んで行く　この光浴びて
すぐそばにある　見えない想い達が　あの輝く未来へ　ボクらを運ぶ」

インターフェロンと抗ウイルス応答分子

ウイルス感染時の生体防御に重要な働きをしているインターフェロン。今朝の論文は先月のimmunityに公表された、インターフェロンの下流シグナル分子としてPLZFというタンパク質が重要であることを示したもの。PLZFは通常はアセチル化され、転写抑制的に働いているが，１型インターフェロンの刺激が入ると、HDAC1による脱アセチル化とJNK(?)によるリン酸化を受けるとPMLと相互作用し，PML nuclear bodyに局在し、多くのインターフェロン応答遺伝子の転写を活性化するという。PLZFの変異はヒトにおいて骨形成異常や精神遅滞の原因との報告もあるという．興味深い重要な分子である．

ところで、熊本は梅雨明けし、例の蒸し暑い酷暑が続いている．理研のSaito君からは国際アルツハイマー学会に参加しウイーンでさわやかな風に吹かれているとの羨ましいメールがありました。熊本は、午後から雨が少し降るとの予報で、風が吹き始めました．本日は、福島からWada先生をお呼びしての講演会があります．昔からシャペロンで大変お世話になっています。ふっと経歴を見ると、Wada先生も、今、OkiがいるMcGill universityで研究をされていました。色々と縁はあるものですね。

iPodocyteとmiRNA

慢性腎炎をどう予防するか，どう治療するか？これらの観点で注目すべき細胞はiPodではなくpodocyte。昨年，腎臓研究のトップジャーナルの同号に３報続けて、podocyte選択的にdicerをノックアウトしたマウスを使った論文が発表された．今朝のセミナーは、３報をまとめてレビュー的にKomu君が紹介してくれた。このマウスは腎炎を発症する。ある配列を有するmiRNAがpodocyteの維持に関与していることを明らかにし、少なくとも診断マーカーになりうることを示した．治療法の開発にどうつなげていくかは今後の研究の展開次第だが，腎炎発症機構の解明の一助になるのは間違いない．腎炎患者で、今回明らかにされたmiRNAの発現が低下しているかが知りたい．今月のあるレビュー論文に以下の記載を見つけた。ここ１年でかなりの種類のmiRNAが、腎臓疾患がらみで見つかってきているようだ．

Specific miRNAs have been implicated in pathways linked to cystic kidney disease (miR-15a), and Wilms' tumor (miR-17-92). Several miRNAs are upregulated by transforming growth factor beta-1 in models of diabetic nephropathy. Some promote matrix deposition (miR-192 and miR-377) or epithelial-to-mesenchymal transition (miR-200 and miR-205), whereas preliminary findings suggest others might serve protective roles (miR-21). miRNAs recently identified in urinary exosomes could potentially serve as disease biomarkers.

Komu君、この調子でさらに力をつけていこう。

今日もムシムシクマモトです。風が止まると汗が湧いてきます．今日は、KKWでロ○ッソのホームゲーム。Big black (大黒)、レアンドロがいるヴェルディ。見に行きたいけど、用があり、行けないなあ

明日，明後日は私がin hospitalですので、ブログなしです。卒業生たちからお中元が沢山送られてきています（決して、送っていない卒業生にプレッシャーをかけている訳ではありませんよ）．ありがとうございます。研究室旅行（多分、屋久島で９月の初旬）用のビールになるのかな。

クローン病とIL-10

Nature Immunol.の４月号に掲載されていたクローン病に関する内容が今朝の話題．クローン病患者の30-50％にNOD2変異が存在するという．その変異の中でもフレームシフト変異であるNOD2(3020insC)は、腸内細菌等に由来するリガンドにより直接的に活性化されないにも関わらず、クローン病リスクを上げるという謎の変異だった．このメカニズムがクリアに明らかにされた画期的な知見である．NOD2(3020insC)は、変異無しのNOD2と同様に、p38MAPKとは相互作用できるが，hnRNP-A1という転写因子とは相互作用できない性質をもつことがわかった。通常，hnRNP-A1という転写因子は、NOD2-p38MAPKと相互作用し，リン酸化を受け，核内に移動し、転写因子として機能する．そのターゲット遺伝子が、免疫抑制性サイトカインであるIL-10である。すなわち、NOD2(3020insC)では、hnRNP-A1がリン酸化されないため核内に移行せず，IL-10の産生が低下し，免疫反応が過剰状態になりやすいという。クローン病は、遺伝的因子とともに、環境因子が発症に大きく関わっているという．NOD2(3020insC)を有する患者さんにおいては、元々IL-10産生が少なく、健常人において対応できる程度の免疫賦活性の環境因子に対して、感受性が高くなっているために、免疫過剰反応による炎症が起こってしまうのかもしれない．aiちゃん、ナイスプレゼンでした．

ここ最近の熊本の天気は、散発的な雨があり、ムシムシした日々かと思えば，今朝は涼しい風が吹く等、よくわからない状況です．スカッとしない天気は、気分も憂うつになってしまいます．今日は七夕ですが，空には雲が広がっており，星は期待できないですね．熊本市内では、町の光の散乱により、見える星は限られますが，俵山や阿蘇まで行くと沢山の星を鑑賞できます。幼い頃に眺めていた、椎葉の空一杯の星を思い出します．

ラガーの還暦祝いの参加者の写真を新たにアップしています．雰囲気を感じてください。

新たな肥満抑制薬候補？とジダン

今朝は、昨秋Cellに掲載された論文を創薬生命薬科学科３年のジュリアンがプレゼンしてくれた．質疑応答も落ち着いて素晴らしいものでした。内容は，リン脂質であるホスファチジルエタノ-ルアミンからN-アシル基転移酵素により生成されるNAPEが脳内のNPYニューロンを抑制して摂食量を低下させ，肥満を抑制することを明らかにしたというもの。経口投与のデータがあれば申し分無いが、結果は大変クリアである．メカニズムからすると休薬によるリバウンドが懸念されるが，再現性を含め、今後の動向に注目していこう。

本日、カナダのモントリオールにあるMcGill Universityで研究者をしているOkiから10月に一時帰国するとの連絡がありました．本ブログを楽しんでいるとのこと．「先日はジダンのチャリティーマッチを見てきました。一昨日からは、ジャズフェスティバルも始まり、オープニングはスティービーワンダーが歌いました」とのことでして、モントリオールは今からが大変良い季節だそうです．研究も海外生活もエンジョイしていますね。以下の写真はチャリティマッチの様子のようです。ジダンがロ○ッソに来ないですかね。