フィラデルフィアから

Kato君からの「頑張っているよ」便りです。

「先日こちらの方でもいい知らせが有りました。長年手がけてきた研究内容が晴れてThe Journal of Immunologyにアクセプトされました。論文を仕上げるまでには様々な紆余曲折が有り、熊本の先生方には様々なかたちでサポートして頂いたことに感謝しております。JIにアクセプトされた論文は、気道上皮細胞に発現するMucin1(MUC1)がTLR5と結合することでTLR5誘導性炎症応答を抑制し、EGFRによるMUC1細胞内ドメインのリン酸がさらにこの作用を増強する可能性を示唆した内容です。気道上皮の気腔側の膜表面に発現するEGFRはバクテリア由来のあらゆる刺激に応答して分泌型ムチンやケモカインの産生を誘導することが知られており、MUC1がこの系にネガティブフィードバックシステムとして働いていることをvivoでやっていく予定です。」

 

こつこつとやっているときっと幸運が訪れるもの。さらに、今、不運と思われることも将来の幸運のためになくてはならないもの。

 

朗報ー論文受理

本日、Go-yan, Ann先生が頑張った、Rb/E2F1がTLR3の発現を調節していることを明らかにした論文がMol.Cell.Biol.(IF 6.188)に受理されました。今回は、Go-yanが一昨年からエイズ研のOkada先生のところに異動し、このプロジェクトを推進したこともあり、二つの研究室の密な共同研究です。

 

また、BioMetronome関連のプロジェクトも、代謝内科のKondo先生が中心になった、温熱と特定微弱電流が膵臓β細胞の機能の維持や活性化に寄与することを明らかにした論文がDiabetesに受理されました。Morino-kogaさんが関与していた、代謝内科との密な共同研究です。Diabetes (IF 8.889)という糖尿病関係の一流雑誌に、BioMetronomeというPhysical Medicine（物理的医療法）に関する研究内容が紹介されたのは大変意義深いものであります。BioMetronomeが、今年、ビジネスという観点から大々的に展開していくにあたり、素晴らしいサポートになります。Kondo先生、診療業務をやりながらですので、さすがです。

 

今年は、幸先良いですね。次は、Mol.Cell (IF 14.191)からもーー。

急速進行性糸球体腎炎の治療への道

Nature Med. 2011 10月号から。薬学科5年のRuiちゃんのプレゼン。急速進行性糸球体腎炎は、WHOの定義では急性あるいは潜在性に発症する肉眼的血尿、たんぱく尿、貧血、急速に進行する腎不全症候群であり、壊死性半月体糸球体腎炎を主病態とし、数週間から数ヶ月で末期腎不全になるという。現在の治療法としては、ステロイドや免疫抑制薬が使われ、透析療法も併用される。今回の論文は、ポドサイトにおいて、HB-EGFをリガンドとするEGF受容体を抑制すると、この病態モデルが改善することと、ヒトの病態においてもHB-EGFが高発現していることから、このシグナル経路を特異的にターゲットできれば治療が可能ではないかと提唱している。マウスモデルではあるが、EGF受容体のチロシンキナーゼを選択的に抑制する内服抗ガン薬であるエルロチニブ（ERLOTINIB）が発症後の症状がピーク時に投与しても有効であったことを示している。ただし、以下のようにエルロチニブの副作用として、頻度は低いが急性腎不全がある。また、あくまでも進行抑制のための対症療法であり、治療には、根源である免疫異常を抑制していかないといけないだろうが、免疫抑制薬にも腎毒性という副作用があるため治療にあたっては慎重に対処しないといけない。将来行われる（現在進行中？）であろう、この疾患に対するエルロチニブの臨床試験結果が知りたい．

 

（エルロチニブの副作用）

４）急性腎不全：
（１）急性腎不全（非小細胞肺癌０．１％）：急性腎不全等の重篤な腎機能障害が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には本剤の投与を中止するなど、適切な処置を行う。
（２）急性腎不全（膵癌頻度不明）：急性腎不全等の重篤な腎機能障害が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には本剤の投与を中止するなど、適切な処置を行う。

上皮の細菌感染防御

Nature Immunol.12月号から薬学科B5のOnuki君のプレゼン。細菌感染時、粘膜上皮細胞からIL17Cが産生され、自然免疫を活性化したり炎症を悪化することを明らかにした。今まで、IL17Aの上皮における関与はよく知られていた。IL17Cは他の候補IL17ファミリーよりも早期に発現誘導され、また、TLR2とTLR5の活性化により誘導されるのは IL17Cのみであるというのが特色という。TLR2とTLR5を介さずとも、TNFとIL1betaによってもIL17Cが誘導される。さらに、IL17RA/E受容体複合体がIL17Cの受容体であり、他のIL17ファミリーはIL17RA/C受容体複合体が受容体であるという。ゆえに、IL17Eのノックアウトマウスを使うことでIL17Cの関与が調べられる。IL17RA/E受容体はケラチノサイトと大腸粘膜、気道粘膜に発現が高いという。創薬の観点からは、皮膚の病気である乾癬の治療薬としてL17RA/E受容体選択的ブロッカーを皮膚局所に投与すれば、大腸粘膜等の自然免疫能には影響を与えずに、皮膚炎症を抑えることが可能であろう。今回の知見が、マウスだからなのか、ヒトでもそうであるのかが証明されれば面白い。

心不全とp53

心不全がインスリン抵抗性を引き起こす分子メカニズムに脂肪細胞におけるp53の活性化が必要であることを明らかにした論文の紹介をM1のjyuriaがしてくれた。心不全が交感神経系を活性化し、その結果、脂肪分解が起こり、その際、ROSが産生され、脂肪組織の p53を活性化し、 NFkBを介して炎症性サイトカインの産生を促し、インスリン抵抗性を上昇させるという。それぞれの阻害薬で心不全によるインスリン抵抗性が改善するという。正常時の心筋では遊離脂肪酸をエネルギー源としているが、心不全時の心筋では、グルコースが使われる。ただ、インスリン抵抗性が引き起こされると心不全時の心筋はエネルギー源としてグルコースを使えなくなり、遊離脂肪酸だけをエネルギー源として心機能低下を賄えなくなるという。大動脈狭窄による心臓への圧負荷によりインスリン抵抗性を誘導するところが面白い。p53は両刃の剣であり、強い刺激（病態）により活性化されるp53は、病態の悪化に繋がるが、p53をほどよく活性化すると病態の進行抑制に繋がると思う。非選択的なβブロッカーを心不全時の心負荷を軽減するために使えば、心臓だけでなく、脂肪細胞にまで影響して、心不全の進行を抑制することができるかもしれないという点が重要かもしれない。

16番

一昨日と昨日、イベントがあり、様子を見に行ってきました。チームの雰囲気は大変良かったですね。期待できる１年になりそうです。

 

背番号も決まりましたよ。組織の経営が厳しい状況ですので、スポンサー等、私のコネクションを使って、色々とサポートをしていこうと考えています。もし、今年、県外での試合に出るようなことがあれば、県外の仲間のみなさん、応援を宜しく御願いします。小雨の中、当人は、今朝から本格練習スタートです。怪我がないように祈ります。

エジプトからノハさんが短期留学

昨日から、GCOE関連の短期留学生を受け入れている。エジプトからで３週間滞在する。この間に、様々な実験手法等を見学、あるいは実習してもらう予定。Shuto先生と同じ歳の女性研究者です。学生達にとっては、国際交流の良いチャンス。仲良くなったら、将来、ピラミッド見学などエジプト訪問の際に、面倒みてもらえるかも。縁は大切に。

精子のミトコンドリアの運命

ミトコンドリアは好気性細菌でリケッチアに近いαプロテオバクテリアが真核細胞に共生することによって獲得されたと考えられている。ミトコンドリアのDNAは母親のミトコンドリアDNAを引き継ぐことはよく知られているが、これは、同種交配の場合卵子に入った精子のミトコンドリアが選択的に排除されてしまうからだという。大昔のアフリカのある女性が、今の人類の全てのミトコンドリアについての「母親」であったことが判明し、この女性は「ミトコンドリア・イブ」と呼ばれている。

今日の朝ゼミは、昨秋、新聞で取り上げられていた精子のミトコンドリアが受精後、消滅していくメカニズムが明らかにされたという内容 (Scienceに連報）。異なるグループがそれぞれ同じ結論を導いているから信頼性が極めて高い。線虫を用いて、精子のミトコンドリアが受精後、しばらくしてオートファジーによりなくなっていくことを明らかにしているが、母由来のミトコンドリアはオートファジーのターゲットにならないところが面白い。なぜ、精子のミトコンドリアだけがターゲットになるのかの一つの説明として、精子の激しい運動により精子のミトコンドリアが疲弊しており（酸素ラジカルの蓄積？）、母由来のミトコンドリアと区別されるのではないかという。ただ、面白いことに、実験的に異種交配させた受精卵では、精子由来のミトコンドリアを排除するプロセスが失敗する場合があるという。不思議だ。M1のShoちゃんのナイスプレゼンでした。

乳癌の骨髄転移のメカ

今年度、第１号朝ゼミは、Cancer Cell 2011からM1のOkaちゃん。年間約４万人の乳癌患者が発生し、約１万人が死に至るという。患者の約３−４割が転移性再発するという。特に骨髄への転移は、骨折や激しい痛みがある大変つらいものであり、これらの症状は骨細胞の活性化による溶骨であることが2011年に報告されている。今回の報告は、遅発性の乳癌骨髄転移マウスモデルの作成に成功したことが大きなポイントである。過去に報告されている骨髄転移に関わる遺伝子をノックアウトした乳癌細胞を用いたところにこの実験のユニークさがある。上記の遺伝子以外に遅発性に骨髄転移に関わる分子を発見した。それがVCAM-1である。VCAM-1は様々なガン細胞に高発現することは知られていたが、骨髄に転移し、破骨細胞を活性化し、骨をぼろぼろにしていく分子の本体がVCAM-1であるという。VCAM-1抗体あるいは、破骨細胞側の相互作用分子であるintegrin alpha4抗体が遅発性の溶骨現象を抑制した。臨床的に示唆するデータも掲載されており、骨髄転移性乳癌細胞に発現するVCAM-1が前駆破骨細胞の遊走、活性化が重要であることは間違いないが、vivoにおける関与の程度（本当に治療的なターゲットになりうるか）についてはさらなる検討が必要であると思う。vivoの実験において抗体の投与は静脈内ではなく心室内投与をしていることはテクニカルなポイントかもしれない。ただ、心臓にダメージを与えず、週２回の頻度で連続投与していくことはテクニカルに難しいと思う。

卒業生のCell

お祝い会にて話をした時に、Cellに論文が掲載されていたのは、Okiyoneda君よりもIseさんが先に掲載されていたことを知りました。さすがIseさんです。以下に示すように、かなり大きな仕事「世界初、ヒト型自閉症マウスモデル開発に成功ー子どものこころの問題に迫れるか？ー」に関わったようです。４番目の著者であるIseさんは、モデル評価の一つ、Ultrasonic vocalization testを担当したとのことです。

 

中心になられた先生が所属する広島大学のサイトから一部抜粋

「技術的にも非常に難しい染色体工学の手法を用いて、ヒトの染色体異常と同じ異常を有するマウスを作製しました。本マウスは、ヒトの自閉症様の行動を示すだけなく、ヒトの病気（自閉症）と同じ原因を有する世界初のヒト型モデルマウスです。また、本マウスは、現在注目されている、ゲノム上の「コピー数多型」による世界初の疾患モデル動物です。今後、本マウスを用いて、自閉症をはじめとする発達障害の病態解明及びその治療薬の開発が期待されます。」

何より嬉しいことに、パーティの２次会でも、知る人ぞ知る、女王様とアケミのタッグは何年経っても健在でした。