細胞表面抗原のサイズとマクロファージの細胞貪食能の関係

Cell 6月号から。Yuya君のプレゼン。マクロファージは、がん免疫の初期反応として重要である。マクロファージはターゲットとなる細胞表面抗原を認識する。本研究では、細胞表面抗原のサイズに応じてマクロファージの細胞貪食能が異なることを明らかにしている。抗原のサイズが大きくなるにつれて、マクロファージ内のITAMのリン酸化が減少することを明らかにした。さらに、抗原が小さいと、脱リン酸化活性を有するCD45が、抗体ーFcγRの複合体の相互作用部位から物理的に排除され、ITAMのリン酸化が維持されること、抗原が大きいとスペースが生まれ、分子が大きいCD45が抗体ーFcγRの複合体の相互作用部位から物理的に排除されないためにITAMリン酸化が抑制されたままで、細胞貪食が起こらないことを証明している。

 

聴覚異常のメカ

Cellの7月号から。Junのプレゼン。神経細胞や耳の感覚有毛細胞で選択的スプライシングを受け、活性が抑制されるRESTという転写抑制因子の機能を解明した研究。REST mRNAへのexon4の組み込みには、神経や有毛細胞に選択的に発現しているSRRM4によるスプライシングが必要であることが報告されていたが、進行性難聴に見られるC>G変異（REST4付近のイントロン領域にある）があるとSRRM4依存的スプライシングによるRESTの転写抑制作用がなくなるという。すなわち、exon4欠損マウスやC>G変異を有するヒトは、難聴を起こし、そのマウスに対し、HDAC阻害薬を投与すると、有毛細胞の減少や難聴を抑制するという。

治療抵抗性前立腺癌とIL-23

Nature 6月号から。Kojiharuのプレゼン。前立腺癌に対する治療法としては、アンドロゲンの作用を除去する戦略がとられる。しかし、治療抵抗性を獲得しやすく、その増悪メカニズムについては明らかになっていなかった。本研究では、骨髄由来の免疫抑制細胞からパラクリン分泌されるIL-23が去勢抵抗性前立腺癌を増悪させていることを明らかにしている。抗IL-23抗体投与あるいはアンドロゲン受容体拮抗薬との併用により、有用性が高まることが明らかになっている。今後、臨床的な応用が期待できる。

アストロサイトと記憶スイッチ

Cell 6月号から。Misakiちゃんのプレゼン。海馬が記憶情報の獲得や長期記憶として固定化されるための入り口であることは知られている。今回の論文では、海馬のアストロサイトを活性化するとNMDAを介した記憶の獲得を促進すること、その際、記憶獲得に関連した神経細胞CA1選択的に活性化することを明らかにしている。アストロサイトが記憶スイッチとして機能し、それを自由にONすることができると面白い。神経細胞を直接活性化すると記憶には逆効果という。アストロサイト特異的に活性化することが重要という。

 

アルツハイマー病においては、アストロサイトが異常活性化しており、これは、炎症反応を意味していることは報告されていたが、アストロサイトは一方で、アミロイドβを分解する酵素を産生することも報告されている。

6/21のセミナーに対するコメント

OBからのコメントをいただきました。勉強になります。

 

この抗体の効果がどの程度のものなのか、不活化全粒子ワクチン(HAもNAも保有)との比較がない事は少し残念ですが、HA抗原の16種に対してNA抗原は9種ですので、NAをターゲットと出来れば広くウイルスをカバーする可能性もありそうです。

最近は抗体の製造コストが劇的に下がっているようですので、コストの比較も気になりますね。

また、最近ではウイルスの抗原性変異についても予測出来る可能性が示唆され、現在検証が進んでいます(レトロスペクティブには検証されている模様)。NAをターゲットとする事でこの努力が無駄になるのかならないのか。

 

https://www.nature.com/articles/nmicrobiol201658

Universal ワクチンの開発も進んでいますね。臨床開発は難しそうですが・・・・。

https://www.fiercepharma.com/universal-flu-vaccine-biotech-seeks-big-pharma-partnership-for-phase-3-testing-ceohttps://www.nih.gov/news-events/news-releases/niaid-sponsored-trial-universal-influenza-vaccine-begins

 

https://www.nih.gov/news-events/news-releases/niaid-sponsored-trial-universal-influenza-vaccine-begins

 

一方でエンドヌクレアーゼ阻害薬も開発され、治療薬の世界も一変しそうな雰囲気ですが、この新規治療薬の登場で今後ワクチンに期待される事やワクチンの用途についても再評価が進む可能性もありますね。