インドネシア

11月24日から27日まで、熊大とアイルランガ大学との交流協定締結のイベントに薬学の代表として参加してきた。朝から新幹線で福岡へ。福岡を10時過ぎに出発し、シンガポール航空でシンガポールへ。そして、シルクエアに乗り換え、インドネシアのスラバヤへ。スラバヤのホテルには、現地時間で9時くらいに到着。立派なシェラトンホテルの横には大変立派なショッピングモールがあり、極めて発展したイメージがあったが、一歩、外に出ると、大きなギャップを感じる光景がーーー。ホテルの部屋から町並みを眺めながら、ブラジルと同様な何とも言えない心境に。翌日、アイルランガ大学を訪問。その往路、復路の景色から、感染症やワクチンなどの研究テーマが中心であることに納得。医学部がある大学構内は立派であり、訪問の間、学生達の素直で、純朴で、高いモチベーションに感銘を受けるとともに、日本の学生達に、あるいは、日本の将来に不安を感じた。発展しようとしている国に共通していることは、若者に勢いを感じること。現地の薬学部の実習室や機器類を見て、30年以上前の雰囲気を感じつつも、そこで学ぶ大学生がもつ、留学して、生活を、そして母国を自分たちの力でどうにかしたいという気持ちが研究環境を素晴らしいものにしているような気がした。今年の様々な経験を通して、世界的に見たら、何もかも整然としている日本が、実は最も異常な国なのかもしれないと思った。日本だけを見つめていると、それが当然のごとく思ってしまうが、実は、ここは、異常なほど過保護な温室であることを気づくべきではないかと思った。日本以外の国の若者は、地球のどこででも生き抜いていけるのかもしれないとも思った。人間は、本来は、様々な環境、あるいは、その変化に順応しながら、進化してきた。しかし、あまりにも恵まれた環境になってしまうと生物は退化していく。30年後の世界、国勢がどう変化しているのだろう。いつまでも、今の日本の社会が継続するとは思わずに、先を読み、今を生きて行く必要性を強く感じた。50年後には、どのような悪質な環境でも生き抜ける力を持っている人間だけが生きていけるのだろう。いわゆる、何もないサバンナでも生きていけるような。

空港から市内へ移動中のバスの中から。原付ばかり。

ホテルの部屋からの眺め。下町。

アイルランガ大学の本部

提携の調印式

 

アイルランガ大学の薬学部の実習室

学生達との懇談。成長しようという意欲満々の学生達

ブラジルーその２

　帰国後、優先順位を考えながら、諸々の仕事をこなしていたら、ブラジル出張のその２が今日になってしまいました。お待たせしました。少し過剰サービス気味ですが。

 

　FAP学会において、大きなトピックは、diflunisalの世界共同臨床試験の結果のまとめが発表され、初期の症状の進行を抑制できることが明らかにされたことです。懸念されていた腎障害等の副作用も大きな問題になっていないとのことでした。ただ、慎重に使用することは必要です。症状が進んでいると効果は期待できないようなので、早期からの使用が奨められるでしょう。日本では、医薬品としてdiflunisalを成分として含むものがないのが問題です。古くて安いものだけに個人輸入でなく対応できたら医療経済的にプラスになることでしょう。一方で、ついに、ファイザーが販売するタファミジス（商品名：ビンダケル）が一昨日から日本でも医薬品として販売されました（これまでは、EUでの発売であり、米国はFDAが承認していないという）。こちらは保険が使えますので、患者さんにとって朗報です（しかし、希少疾患の新薬だけに薬価が驚くほど高いため、医療経済的な影響は大）。患者さんが多い一般の医薬品の開発では、数千名の大規模臨床試験が求められ、開発コストが莫大なため、少数の臨床試験で済む希少疾患に対する医薬品の開発が世界中で精力的に展開されている。承認後、売り上げつつ、適用拡大で他の疾患へと展開していくという戦略が経済的にも開発期間の上でも効率が良いのだろう。antisense oligoでTTRの発現を下げるという臨床試験の成績が来年には公表されるだろう。これは、月に１回の注射で、予想以上にin vivoで奏功しているようであり、肝臓移植に代替できる新たな治療法として注目される可能性が高いと思えた。アンチセンス療法は、他の疾患にも応用されており、近い将来、治療法として、一般化されるだろう。また、本研究室で現在展開中のプロジェクトの方向性について、この分野のリーダーたちと直にdiscussionし、Go Forwardであることを確認できた。この領域に新たな選択肢を提供するために頑張っていこう。

 

　その他、今回の出張で印象に残ったことは以下の通りである。

１）なぜブラジルでFAPかということと、なぜブラジルではポルトガル語かということが繋がったこと。移民はポルトガル人が最も多く、その際に、遺伝的な変異も一緒に。

２）食事は、普通であった。ただ、ブラジル料理として有名な、様々な肉の串刺しをテーブルでカットして提供するパーティには、ここまで来るかというくらい肉三昧であり、いい加減にしてくれと最後は目も合わさず断った。胃がもたれるほど。

３）国際空港から市内までの道路の左右に広がる、何とも言えない家並みに驚き、この街で、１年後にワールドカップ、２年半後に夏のオリンピックが本当に実施されるのだろうかと疑った。また、ほとんどのタクシー運転手がポルトガルのみ、英語が通じるのはホテルのフロントのみのような状況には、正直、戸惑った。タクシーの運転手から高額を要求されたが、結果的にうまく乗り切れたのは幸いであった。道は渋滞とともに、運転の荒さが凄まじかった。台湾でも同様な経験をしたが、世界的に見て、日本の社会がまともすぎるのかもしれない。

４）宿泊したホテルは快適であり、コスパカーナという美しい海岸沿いであった。到着した日が日曜日であったため、白い砂浜は多く人で溢れ、大変にぎやかだった（以下の写真）。時差ぼけ対策で海岸沿いをずっと歩き続けた。その際に、気づいたことは、かなり健康的な体格の年配の女性の堂々としたTバック姿、青年たちがほとんどマッチョマンであり、大変明るく楽しんでいる様子、外のカフェテリアのテーブルに物乞いに来る子供やガムやピーナッツを売りつけにくる子供連れの母親、大勢の人が居る中でゴミ箱にある食べ物を漁る大人、ホテルの裏通り（暗い）に寝ている家が無い人たちの多さ、パトカーの多さと警察が１、２人ではなく数人のグループで監視している、などなど、色々なことを考えさせられた世界であった。

５）世界で最も美しい街と言われるリオ。どこがそうなのかと思ったが、ロープウェイで登った、キリスト教像があるコルコバードの丘からの眺めで納得できた。遠目には確かに美しい海岸や島とセットで美しい街であった。

６）ワールドカップの決勝の会場を見学する機会もあった。確かにりっぱな会場が出来上がっていた。周りの風景と新築の会場の違和感が何とも言えなかった。来年のワールドカップが楽しみである。

 

 

ホテルの部屋から

コスカパーナの海岸

イパネマ海岸

絵になる風景

 

 

学会の懇親パーティの様子

 入室が厳重に管理された学会会場

 

 

コルコバードの丘

なんとなくーーー。キリストがもう一人

 

 

新築のワールドカップ決勝の会場

ピッチに立ったジーコとペレ

 （おまけ）先週の日曜日

ホーム最終戦後のセレモニー（真ん中にいます）。

来年こそはと（ただ、プロの世界も色々とあるようでーー）。

糖尿病腎症発症の新たな視点

レスベラトロールのメカともされるサーチュイン1（Sirt1）の活性化は、我々の体にプラスに働くことは有名であり、糖尿病などの加齢関連疾患に防御効果を持つことが明らかになっている。今回、Mokkunによって紹介されたNature Med. 10月号に掲載された論文では、 Sirt1を近位尿細管に特異的に発現させると糖尿病性腎症を抑制し、近位尿細管特異的なノックアウトだけでもアルブミン尿が誘導されるということを示した。具体的には、ストレプトゾトシン誘発性糖尿病マウスあるいはdb/dbマウスでは、アルブミン尿が現れる前に近位尿細管でのSirt1発現が低下していること、糸球体のポドサイトでのSirt1発現低下と、SIRT1を介したエピジェネティックなクローディン1の発現増加が、アルブミン尿の出現に関わっていたこと、5/6腎摘出マウスでは、Sirt1によるアルブミン尿抑制効果は認められなかったこと、Sirt1の発現が高い近位尿細管細胞からニコチンアミドモノヌクレオチド（NMN）が産生され、周辺のポドサイトに作用していること、糖尿病患者では、腎臓におけるSIRT1とクローディン1の発現レベルはタンパク尿レベルと密接に影響していることが明らかになった。糖尿病腎症における近位尿細管とポドサイトの連関が重要であることをクリアに証明された良い論文である。

 

 

 

インスリンを代替するレプチン

膵臓β細胞が破壊されるとインスリンが産生されなくなると糖尿病になることから、インスリンは我々の体にある唯一の血統低下ホルモンとされてきた。今回、Cell Metabolism 9月号に発表された論文は、インスリンが全くなくても、レプチンが視床下部のプロピオメラノコルチン産生ニューロンとGABA作動性ニューロンに作用することで、インスリンの機能を代替できることが明らかにされた。今回は膵臓β細胞を欠損させ、かつレプチン受容体欠損マウスに、上記２つのニューロンのみにレプチン受容体を再発現させたマウスの脳室内にレプチンを投与して作用を認めている。以下の図は、Cell Metaの同じ号にレビューされていた論文から抜粋したものである。中枢移行性を示すレプチンアナログが創薬の観点から有用である可能性を示しているのではないだろうか。このメカニズムがうまく活用できれば、1型糖尿病治療に朗報からもしれない。Normanのナイスプレゼン。

がん抑制分子RASAL2

Cancer Cell　9月号からOkita君の紹介。Rasタンパク質は低分子GTP結合タンパク質であり、Ras pathwayの過剰活性化がガンにおいておこっている。大腸がん（35%）、膵臓がん（62%）でRasに変異（活性型）が認められていることはしられていたが、乳がんではRasに変異がないのに、50%以上の乳がんでRas pathwayの過剰活性化があるメカニズムは不明であった。今回の論文において、Rasを不活性化する酵素であるGTPaseを活性化するRasGAPsファミリーのうち、RASAL2に変異（不活性型）があることがRas pathwayの過剰活性化の原因のひとつであることが細胞レベル、マウスレベルで証明され、かつ、乳がん患者との関連が示唆された。RASAL2が転移などの予後を予測するバイオマーカーのひとつとして有用であるかもしれないという。

ブラジルへーその１

土曜日の午前４時５０分、県庁発の高速バスに乗り、福岡空港、成田、ワシントンDC、サンパウロ、リオデジャネイロ着の旅ですが、ワシントンDCでの待ち時間がかなり長かったとは言え、日本はもう日曜日の午後１０時過ぎなのに、まだ着いてなく、サンパウロ空港で、リオ行きを待っているところです。研究者には体力（持久力）がこういうところでも必要ですね（遠歩参加がこういうところに活きています）。ワシントンDCからサンパウロまで約９時間のフライトでした。飛行機の中で、仕事をしようとしたのですが、寝てゆっくりするのを優先しました。ワールドカップやオリンピックなどアメリカは距離的に有利ですが、日本からは参加は大変だと思いました。次男がサッカー留学に行く時は、ミュンヘン経由でしたが、それもそれで移動は退屈だったでしょう。ワシントンDCからはユナイテッドでしたが、サービスはANAにかなり劣りますね。サンパウロの天気は良く、暖かいです。春が来ているのでしょう。帰りは、リオからヒューストン直行ですので、少しは楽かと思います。

肥満の新たなターゲットか？

Cell 8月号から。Takaki君のプレゼン。オートファジーにおいてオートファゴソーム形成を促進する重要な役割を担っていたBeclin1の類似タンパク質Beclin2を見いだし、このBeclin2が脳内において発現が低下してくる（ヘテロマウスを用いて）とカンナビノイド受容体CB1Rのlysosome分解が抑制され、膜上発現が高くなり、摂食量の増加、肥満、糖尿病などの表現型が現れる可能性があることがわかった。Beclin2遺伝子が存在する1q43染色体が肥満や糖尿病に関係するという報告が2006年に発表されていたことから、臨床的にも意味がある可能性がある。エンドソームがlysosomeへのトラフィックに関与していることが知られていたGASP1は、Beclin2のN末端が相互作用することにより、そのトラフィックを促進する活性が高まっていること、N末端の構造が異なるBeclin1はGASP1と相互作用できないことも明らかになっている。さらに、マウスのBeclin2はマウスのGASP1と、ヒトのBeclin2はヒトのGASP1としか相互作用しないという。このような情報はマウスを用いた医薬品のスクリーニングにおいて重要である。この論文では、Beclin 2がオートファジー、endolysosomal trafficking、代謝に関与していることは明確になった。ただ、その相互の関連性がどの程度、密にあるかどうかはまだわからない。

完走に近い完歩

昨夜は天気に恵まれ、絶好の遠歩日和。結論は、午前７時５２分にゴール。達成感があります。今回は第50回の記念大会でもあり、フルコースには400名近くの参加者があったとか。その中、順位は59位（研究室では、本村、大町、甲斐、アンの順でした）。平均時速は7 km/h。ということは走り続けなければ無理な時間かな。９割以上は走っていました。ゴールした後に気づいたことは股擦れ。やはり痩せなくては。今回の遠歩では、約４kgの体重減でした。参加者の中では、最高齢だったように思う。2月のくまもと城マラソンの完走に期待ができます。

ゴール後の爽快な写真