心肥大のメカ

心肥大にERK1/2の活性化が関わる。その上流にアンジオテンシンIIの受容体がある。今まで、基礎、臨床において、レニンーアンジオテンシン系の阻害薬の有用性は実証されている（RA系阻害薬の現状と課題）。今朝のセミナーは，過去の知見をさらに深化させたものであり、通常のリン酸化部位とは異なるアミノ酸を自己リン酸化したERK1/2が、核内に長時間局在化するようになることによって心肥大が起こることをin vitroおよびin vivoできれいに証明した論文。内容も very 、プレゼンも very 。

ところで、昨日，博士論文（乙）の発表会があった。宮崎のiwakiriさんです。学部卒業後、附属病院薬剤部に就職、４年後、社会人枠の大学院生として修士課程に入学、そのまま、博士課程に進学。単位取得退学後、薬剤師として、業務を行ないつつ，博士号取得までたどり着いた。くじけそうになったり、業務が多忙な時期もあったようですが、約8年間、あきらめずに継続して良かったですね．博士号は、研究者として人生を歩むための運転免許証のようなもの。ようやく公道をドライブできます。どの道をどのように運転して進んでいくかは本人次第。今後は、附属病院薬剤部において、研究マインドを持った薬剤師育成に大きく貢献してくれることでしょう。お疲れさまでした。おめでとう！！

抗糖尿病薬メトホルミンとアルツ

今まで，チアゾリジン誘導体系の抗糖尿病薬がアルツハイマー病の進行を抑制するのではないかという臨床試験およびアルツハイマーモデルマウスを用いた基礎研究データはいくつか報告されている。

メトホルミンはAMPKの活性化を介して作用することから再注目されてきた廉価な抗糖尿病薬である。今朝、紹介された論文は、メトホルミン単独では、アルツハイマー病悪化の方向に、インスリンと併用するとアルツハイマー病予防の方向に作用するという内容．データをよくみるとin vitro中心であり、また、結果もすっきりしない。PNASで、散見されるパターンか。アルツハイマーモデルマウスを用いたin vivoのデータがないだけに何とも言えない．ただ、discussionの最後に述べてあったが，「今後の検討が必要だが，メトホルミンとチアゾリジン誘導体rosiglitazoneの合剤(Avandamet)は、糖尿病とアルツハイマー病の治療・予防に有効かも」という感じのコメントには少し興味を引かれた。

昨年より，健忘型軽度認知機能障害 (amnestic mild cognitive impairment)を対象にした抗糖尿病薬メトホルミンの臨床試験がコロンビア大学で企画され，リクルート中である。治験希望者に説明をきちんとやらないと、リクルートに影響を与える論文である。
メトホルミン臨床試験計画

翻訳時および翻訳後のN型糖鎖修飾

Cellの１月号。M1のsako君の発表でした。良く読みこなしていることが伝わってきました．本論文では，タンパク質のN型糖鎖修飾機構を翻訳時および翻訳後に分けて、関わる分子の違いでうまく明らかにしていました．翻訳時は、翻訳machineryと共役するSTT3A（高選択性、低活性）が関与し、翻訳後は、翻訳machineryから離れたところにいるSTT3B（低選択性、高活性）が主に関与し，修飾アミノ酸のタンパク質内の位置が悪く、翻訳時には修飾できない場合には，翻訳後にSTT3Bがフォローするという。うまくできているものだ。昨夜の日本代表にも欲しいシステムである。

AKT-1特異的な抑制因子の発見

今朝は，Cellの３月号に掲載されたトピック．線虫を用いて，脱リン酸化するPP2AのAKT-1特異的なregulatory subunit, PPTR-1が発見された．AKTシグナルはがんや糖尿病にも密接に関係するシグナルであるため，今後の研究の発展次第では，新たな創薬ターゲット分子になるかもしれない。紹介するのが難しい論文であったが、Shingo, Mくん、よく頑張りました．このようなfull paperをしっかり読み込むトレーニングは重要．

先週は、Satu-とMiyachinが米国バーモント州でのFASEB meetingに参加してきた．多くの刺激を受けて帰ってきた．どの分野でもその分野の最先端を身近に実感することは、将来の方向性を考える上で極めて重要．働き始めると時間に制約があるので、自由に動ける学生のうちに、純粋に感動する柔らかな頭のうちに、多くの経験をしてほしい。「運を運びたければ、足を運べ」をモットーに！！

実験や勉強に疲れた時の一服に以下のサイトを覗いたら。今なお、残された風景や自然のままの動物の写真が掲載されています。フォトグラファーはーーーーーーです。
YAMASATO の写真館

がん血管新生阻害療法と最近の報告

1971年、J.Folkmanは、New England Journal of Medicineに「Tumor angiogenesis: therapeutic implications.」というタイトルで血管新生を抑制すれば，固形がんの増殖を抑えることができることを提唱した．その後，血管新生阻害薬が開発され、2004年 2月、米国FDAで「Bevacizumab」という初の血管新生阻害薬が認可された。これは、癌細胞が分泌する血管内皮細胞増殖因子（VEGF）に対するヒト型モノクローナル抗体であり、臨床試験においては数ヶ月の生存期間延長を認められているが、その後，様々な血管新生阻害療法の有用性については色々と議論が分かれはじめている。今朝，Fukudaくんが紹介した論文は、血管新生阻害薬はがんに対して効きが悪いどころか逆に転移を促してしまう可能性を分子レベルで示した驚愕に値するもの。今日の、Nature Cell Biol.2008年３月号のYangらの、「がん転移において重要な転写因子であるTwistは低酸素時に活性化されるHIF-1alphaによって誘導され、がん転移を促進する」という報告、2009年3月、Cancer Cell、Ribesらの、「血管新生阻害療法は局所浸潤と遠隔転移を促し，腫瘍の悪性化をさらに促進する」という報告，さらに、同号、Ebosらの、「がん血管新生阻害薬の投与期間、がんステージによっては逆に悪性化を促進する」という報告があり、J.Folkmanの提唱した仮説を再考する時期かもしれないと思った．本日、メインに紹介したNature Cell Biol.のFig.8c（臨床におけるデータ）は、低酸素状態のままの方が，転移しないことを示しているように思う．Kerbelが2008年5月号、New England Journal of Medicineに「Tumor angiogenesis」という総説を書いているが，他の抗がん薬などとの併用を含め，様々な視点で議論しているので、血管新生阻害療法に興味ある方は、上記の論文とともに読んだ方が良いように思った．

Fukudaくん（4年）は落ち着いて、うまくプレゼンしている。ドクターの学生たちもたじたじに近いのでは？

ザイモザンと自己免疫疾患

TLRファミリーを活性化するザイモザンが自己免疫疾患モデルマウスで有効であったというNature Med.4月号の論文。メカニズムもレチノイン酸の合成酵素の誘導等も関与しており，ユニークな展開。ご存知のように，ザイモザンは炎症モデルを誘発するためにも使う物質。この矛盾は？論文のdiscussionに色々と書かれてあったが，何となくすっきりしない。用いたマウスのコロニーの違い（これを言ったらどうしようもないと思うが）、あるいは、今回用いた脾臓由来の樹状細胞ではなく、骨髄由来の樹状細胞を用いると、ザイモザンは自己免疫を誘導するような結果が得られたりするということが、過去の結果と矛盾した結果の理由だという。でも、本当にザイモザンが有効なら、市販のパン酵母やビール酵母含有の商品の中には、自己免疫疾患の症状を緩解してくれるものもあるかもということ。

トミーの4回目のプレゼン．かなり良いレベル。３年生から努力してきた成果。あとは、如何に短期間でここまで仕上げることができるか　頑張っていこう！

ウイルス感染とI型糖尿病

今朝は、I型糖尿病の発症をウイルス感染が抑制するという、今まで報告されてきた知見に対する解答を導きだしたようなJCI論文でした。治療という観点から応用は難しい内容だが，実際の臨床において、I型糖尿病の症状が比較的軽度な患者さんは、何らかのウイルス感染があり、本論文で示されたメカニズムが関与しているのかもしれない。タカシ、もっとやれる、頑張れ！

ところで、先日の日曜日、水前寺でJo親子に会いました．スタンドを駆け回り、元気一杯のかわいい双子ちゃんです。パワフル父ちゃん頑張っていました。三人目ももうすぐ生まれます。写真を３枚送ってもらったので掲載します．ロ○ッソはなかなかトンネルから抜け出せないけど、月曜日に行なわれたサテライトで，ユース3人の活躍が明るい話題とか。そのうちの1人はーーーーーです。

乳癌治療への新たなアプローチ

先月のCancer Cellに掲載された論文が今朝のトピック．HerceptinとGDC-0941（新しいPI3K阻害薬）の併用が、相乗的な抗がん効果を示すだけでなく，herceptin耐性を示す癌でも有効性を示すことを基礎的に証明した内容．GDC-0941はGenentechが開発し，Phase Iの臨床試験の患者を米国および英国でリクルート中。興味ある人は、PubMedの臨床試験検索（ClinicalTrials.gov）を利用して調べてみると、どこの施設で実施しているか等の情報が得られる（GDC-0941固形がん臨床試験)、英国にて

臨床試験で本日の論文の内容のように良好な結果が得られることを強く願う．

祝 やす第一子誕生

おめでとう。
６月６日(土)、午後８時４３分、BW3148g、泰志（たいし）君、無事誕生と連絡がありました．自分の名前から一文字取りましたね．ほかほかの写真を掲載します．日本代表がW杯出場を決めた日にあわせて、やす夫婦もゴーーーール

本態性高血圧のメカ？

　循環器の領域としては、かなり重要な知見と思う．今朝紹介したNature Med.の５月号の論文は表紙を飾ったもの。Na+による高浸透圧を感知した皮膚間質組織内のマクロファージは、VEGF-c産生を介して、リンパ管を増生し、この仕組みが、血圧のホメオスタシス機構として重要という。この機構を血圧コントロールのためのNa+の第３のコンパートメントとして位置づけている。私は，加齢とともに皮膚の状態が変化し、この第３コンパートメントが機能しなくなることが、加齢による血圧上昇の主因ではないかと思った．この機構の存在を示唆する知見として、ガンの転移抑制剤としてVEGF受容体拮抗薬が臨床開発されているが，その副作用に高血圧があるという。

　若くて皮膚がピチピチの時は、高血圧になりにくく、皮下脂肪が増えたり、皺が増えたりしているような状況では第３コンパートメントの機能不全がおこり，血圧が上がってしまうのではないだろうか．この第３コンパートメントをターゲットにする薬は難しいと思うが，皮膚を若々しく保つように皮膚をマッサージ（リンパの流れを促す？）したり、適度な運動（軽いサウナ？）をして適度に汗をかくことが、本当に高血圧の予防につながるのではないだろうかと思ってしまう。今後、本論文の内容に関する後続研究の成果に注目すべきである。インパクトがある報告であればある程、慎重に見守ろう．エリちゃん、紹介してくれて有り難う。