お祝いバーベキュー

昨夕は研究室でバーベキューでした。Mol.Cell.とMCBの論文受理祝いの意味とMiyata-Seiko夫妻が訪ねてきましたので、アメリカでの新生活に対する激励の意味と二人は式をしていなかったのでミニ披露宴と称してケーキカットをしました。私は恒例の火起こし隊長と自衛隊焼き担当でした。また、シャンパンやSaito君から送られてきた祝い酒をがぶがぶと食らってしまいました．熊本産鹿角霊芝のおかげで悪酔いはしていませんが、一升くらい飲んだのではと思います。学生の一部は午前３時半くらいまで２次会をやっていたようですが、今朝は皆、７時半からソフトの練習に出てきていました。さすがにタフですね。

Saito君からの日本酒の名前は、群馬県の「８年氷温瓶貯蔵の分福」。コクがあって、ふくらみのある芳醇の香りで、柔らかくトロリとした旨味。分福茶釜とも関係がありそう。有り難うございました。

喘息におけるIL-17Aは平滑筋に直接的！？

喘息の発症におけるIL-17Aの役割を明らかにしたNature Medicine 3月号の論文を薬学科6年のNukyが紹介した。この研究者らは樹状細胞特異的にintegrin αvβ8欠損させたマウスを作製し、様々な炎症・アレルギー症状発症に対する影響を検討している。これまでIL-13, TNFαが気道平滑筋の増強に関与すること、また、そのメカニズムは、IL-13, TNFαが最終的にミオシン軽鎖キナーゼ脱リン酸化酵素をリン酸化により抑制し、AChやヒスタミンの下流のミオシン軽鎖キナーゼを活性化し、筋収縮を増強することがわかっていた。今回は、樹状細胞特異的にintegrin αvβ8欠損させるとTGFβの活性化が抑制され、結果的にTh17細胞の分化が抑制され、IL-17Aの産生が低下することを明らかにした。さらに、IL-17Aが気道平滑筋に作用し、NF-kB経路を活性化し、IL-13, TNFαと同様に、筋収縮増強を起こすことも明らかにしている。今まで，喘息患者の痰や肺洗浄液中のIl-17Aが高濃度に存在し、かつ、IL-17Aの好中球の遊走が促進され炎症を悪化し、気道過敏性を増強していることが言われていた．今回の論文で、IL-17Aは炎症の増強ではなく、平滑筋直接的に作用し、気道過敏性を増強していたことが明らかになった。IL-17Aは、ヒトの気道平滑筋でも気道過敏性を直接誘発している。治療薬としては、integrin αvβ8をターゲットにする吸入薬ということになるのだろうが、実現性という観点から、樹状細胞特異的にintegrin αvβ8欠損させたヘテロマウスのデータが知りたい。

ラパマイシンの寿命延長作用

rapamycinは、mTORCという分子を介して、免疫抑制作用以外に、抗ガン作用、寿命延長作用があることが知られていた。本日、Jyuriaが紹介したScience 3月号の論文において、寿命延長作用に注目したメカニズムについて検討し、ラパマイシンの長期投与が寿命延長とインスリン抵抗性が引き起こされるが、mTORC1阻害によって前者が、mTORC2阻害によって後者がおこることが明らかにした。ゆえに、mTORC1選択的に阻害する薬物は寿命延長作用が期待できるという。カロリー制限が寿命延長に関与することはよく知られていたが、これもmTORC1を阻害し、インスリン感受性を高めるというメカニズムがあるとのことである。カロリー制限によってSirt1が活性化されるが、このSirt1がmTORC1を抑制するということが2010年2月に PLoS ONEで報告されている。

新しい抗糖尿病薬エキセナチドがアルツに効く！？

エキセナチドというGLP-1受容体作動薬が日本でも2010年12月に抗糖尿病薬として認可された。2012年4月号のJ.Clin.Invest.に、この薬がアルツにも有効であることが報告され，本日の朝ゼミでShoちゃんにより紹介された。この論文では、まず、アルツの患者脳でインスリン抵抗性が起こっていること、アミロイドβオリゴマーが細胞レベル、動物レベルでインスリン抵抗性を起こすことを明らかにし、このインスリン抵抗性には脳におけるTNFα産生を介しているということ示している。つぎに、アルツの患者脳では、インスリン受容体の発現が低下していることから、それ以外のメカニズムということで、GLP-1受容体に作用するエキセナチドを試験した。エキセナチドは血液脳関門を通ることが大きな特色であり、エキセナチドの投与によりアミロイドβオリゴマー産生を抑制し、かつ、TNFαの下流であるJNKのリン酸化を抑制することによりインスリン抵抗性を改善し、脳内インスリンシグナルの活性化により認知機能が改善されるという。面白いことに、このエキセナチドは1992年にglia monster（アメリカドクトカゲ）の唾液から発見されたexendin-4（39個のアミノ酸からなるペプチド）を合成したものであり、GLP-1との相同性は50％という。このトカゲと糖尿病の関係については、NHKのためしてガッテンでも紹介されていた。どういうところに薬の種があるかわかりませんね。でも、このトカゲの名前、glia monsterということからgliaから脳をイメージできますね。偶然は必然か。モンスターの風貌をした、神が送った救世主か？面白い、面白い。

肝臓におけるインスリンの新たな糖代謝メカ

Nature Medicineの3月号から。Okaちゃんのプレゼン。インスリンが肝臓におけるインスリン受容体に作用するとAktが活性化され、転写因子であるFoxo1をリン酸化され、糖新生関連遺伝子発現を抑制することにより血糖値を低下させるという経路がそのメカニズムとして一般に広く認められてきた。今回は、肝臓のAkt-Foxo1経路が必ずしも機能しなくてもインスリンにより糖代謝が改善されるということをクリアに証明した論文。新たなインスリンシグナル経路はAkt非依存的であり、通常Foxo1により抑制されている可能性があるということらしい。肝におけるAkt-Foxo1経路が全く機能しなくても、全身的にみると、インスリンが肝以外の組織に作用し、間接的に肝臓における糖代謝を正常にしている可能性も論じている。この新たなインスリンシグナル経路が通常、どの程度機能しているかがポイントだろう。生体の制御機構は単純ではないですね。研究者は自分たちにとって説明しやすいように単純に解釈し、分かった気になっていることはよくある話。実験で得られる様々な現象を常に新たな気持ちで観察することは大切です。よく知識を得て整理している研究者は、過去の知見を基に、これはこうだと説明し、だからこれ以上実験をする意味は無いと実際に手を動かして実験しないということが多いという。知りすぎても知らなすぎてもダメなのが研究者かな。

生物兵器は無駄だよ！？

Nature Med.2月号から。薬科学5年のTaniguchi君による紹介。昨年来、パンデミックな強毒性のインフルエンザウイルスに関する論文が生物兵器の開発に繋がるのではないかと騒がれ、掲載すべきかどうか話題になっていたが、今回の論文は、何となく政治的な匂いもする。この論文のインパクトは、「新型ウイルス含め、どんなウイルスでも初期感染を抑制するペプチドワクチンが可能だから、ウイルスを活用した生物兵器は意味ないですよ」かな。勘ぐり過ぎかもしれないが、研究成果の発表にはそういう側面もなきにしもあらず。また、この論文はマウスではなくヒトを使った感染実験が主体であり、ウイルス間で高度に保存されているペプチドを標的にする攻撃性CD4+T細胞（異なるウイルスに交差反応性を示す）を活用したワクチンの開発にも繋がるという。攻撃性CD4+T細胞の絶対数は極めて少ないところが気になり、どこまで真実かわからないが、色々な観点から、興味深い研究発表である。

アレルギー疾患と抗生物質投与の関係

以前より、抗生物質の持続的な投与により、腸内細菌叢が乱され、アレルギー症状が出現しやすい、あるいは悪化しやすいことは知られていた。今回のNature Medicineの４月号の論文では、そのメカニズムをより詳細に明らかにしている。紹介者はIhorin。マウスに抗生物質を投与する、あるいは無菌環境で飼育すると、MyD88依存性にIgE産生が増え、骨髄中の好塩基球前駆細胞の分化が促進され、好塩基球が増える。この好塩基球は多くのIgE抗体を結合し、アレルギー反応を増強する。このように腸内細菌はTh2サイトカイン依存性の炎症やアレルギー疾患を抑制しているという。杉花粉症などのアトピーが昭和30年代後半くらいから増えてきていることの一因として、高度成長に伴う大気汚染などが原因ではとの話はありましたが、丁度、この年代は医療機関で抗生物質を多用し初めていた時期でもある。さらには、常にきれいな環境での生活を求められていた時期でもある。だからどうするかと考えてみると、幼い頃から自然の中で泥まみれになりながら育っていくことが一番であろう。ただ、どの年齢の時期に自然の環境で過ごせばよいかも重要かもしれない。

 

OBのFUKUDA氏からのコメントが送られてきましたので以下に記します。好酸球の観点からの視点も併せて考えられますね。

「面白い報告ですね。衛生状態が良くなって腸内寄生虫が減り始めたのも抗生剤を使い始めた時期と近いのではないでしょうか? 抗生剤はIgE-好塩基球の経路から、腸内寄生虫減少は好酸球セオリーの経路からアレルギー増強に関与していたのでしょうか?
 
以前は”生涯免疫”という概念がありましたが、最近は崩れつつありますね。このことも公衆衛生が進んだ結果だと考えられています(自然ブーストの機会が減った)。細菌やウイルスとは適度に触れ合っておくのが大切なのでしょうね(共存共栄?)。“適度”というのが難しいのでしょうが・・・。」

キター！

漸く、ファイナルの正式レターが来ました。７月号に掲載で、オンラインでは５月中旬とのこと。

”Apr 12, 2012

RE: MOLECULAR-CELL-D-11-01189R3

 "STT3B-dependent posttranslational N-glycosylation as a surveillance system for secretory protein" 

 Dear Dr. Kai,

 We are happy to publish your paper, which is being scheduled tentatively for the July 13th print issue of Molecular Cell.----------”

 

という感じです。私が研究をスタートしたころから考えるとこの論文は感無量で、本当に嬉しいですね。Sato君を中心に、アン先生始め、多くの方々の力の結集の結果です。 隣のラボのNakamura先生はNature受理との話もありますよ！一生懸命やっているものが報われるものですね。皆、頑張っていこう！

 

難聴とミトコンドリアストレス

ミトコンドリアのDNAに変異があっても全身の症状が現れる訳ではなく、組織特異的な症状が現れる。たとえば、ミトコンドリアのリボソーム小サブユニット (28S)の 12SrRNAにあるA1555G変異が難聴を引き起こしているが、そのメカニズムを解明することができたという論文がCellの２月号に発表された。今朝の朝ゼミでM1のYukiちゃんが紹介した。A1555G変異がその周囲の配列の12rRNAに過剰なメチル化を引き起こし、その結果、リボソームに構造変化が起こり、ミトコンドリアで活性酸素が過剰産生され、組織特異的にアポトーシス促進性ストレスシグナルを活性化し難聴を起こすという。まだまだ不明な点が多いが、ミトコンドリアのリボソームRNAのメチルトランスフェラーゼのトランスジェニックマウスでも同様な難聴が起こるという。A1555G変異部位はこのメチルトランスフェラーゼの選択的認識部位という。興味深いことに、アミノグリコシド系抗生物質が有毛細胞に活性酸素を産生させるという以前の報告と、A1555Gの変異があると過剰メチル化により活性酸素が増加するという今回の知見を併せ考えると、A1555Gの変異がある人では、アミノグリコシド系抗生物質が難聴を引き起こしやすいというメカニズムとして納得がいく。となると、内耳の活性酸素の除去により、難聴が改善する可能性があるのか、あるいは、脱メチル化薬を処置するとどうなるのかなど興味がある。

レスベラトロールの詳細なメカ

Cellの２月号にレスベラトールのアンチエイジング効果に関するNIHからの報告。今日の朝ゼミでKoyama君が紹介。まさかCellにレスベラトールの話が掲載されるとは驚きです。寿命の延長や抗老化に対してカロリー制限が有効であることは知られていたのですが、レスベラトールについて効果が認められていてもそのメカニズムはわかっていなかった。レスベラトールはホスホジエステラーゼ(PDE)阻害効果によりcAMPを上昇させ、A kinaseの活性化を介したAMPKの活性化ではなく、EPAC1を介してCaMKIIの活性化しAMPKを活性化させるメカニズムでSirt1を活性化することがわかった。ロリプラムというPDE4阻害薬でも同様な効果があることを示している。レスベラトロールはPDE1,3も阻害する活性があるというが、PDE4が今回のターゲット。レスベラトロールの約１mgが人での有効量であり、赤ワイン、約７００本に相当するという。今回の論文は、Epac1を介した詳しいメカニズムを解明したところが高い評価を受けたのかもしれない。