先週の透析医学会に参加して

先週、福岡であった透析医学会。大変多くの参加者があり、大変賑わっていた。

私としては、その雰囲気を複雑な思いで見つめていた。批判はあると思うが、ビジネス化された医療を強く感じた。高齢者の透析は、本当にQOLの向上につながっているのだろうかと。２年前にも参加し、色々な点で驚き、本ブログにも色々と記載したが、今回は、医療当事者が現在の透析医療について改善が必要だという講演、シンポジウムが多かったと感じた。医療者だけに任せるのではなく、社会全体で透析医療問題を真剣に議論すべきであると思った。透析医学会がまとめている最新の資料がホームページから入手できるので、データとして現状を知ってほしい。高齢者の透析導入は本当に必要なのだろうか。今後も自己負担ゼロで保険医療が本当に維持できるのだろうか。既に透析をしている高齢者の透析見合わせに対して、医療者を訴えることが無いような社会がそれを容認するシステムが日本で動くだろうか。本当に人ごとでは済まされない問題である。ただ、今は、この透析医療において、多くの様々なビジネスが成り立ち、多くの人がその恩恵を受けている。さあどうするか。１０年後の透析医療を。

平山さん退職

　長年、薬学部の動物舎の管理および学生達の心のケアをしていただきました平山さんがこの７月で退職されることになりました。動物を扱う全ての研究室の先生や学生達からの感謝の気持ちが一杯の寄せ書き帳を定年退職のお祝いの記念に差し上げました。また、空いているページには、息子に無理言って頼んで、平山さんがファンであるロ◯ッソの選手達にサインをしてもらいました（平山さんの待ち受け画面は私の息子）。余計でしたが、ついでに、私と首藤先生もサインをしました（笑）。

　このサプライズプレゼントに平山さんが大変喜ばれ、サッカーファンの孫に自慢するとおっしゃっていました。平山さん、長い間、ありがとうございました。70歳ですが、心身ともに大変若いです。今後は、サッカーの会場で会う約束をしました。

 

加齢による心肥大の原因分子

Cell 5月号から、Mockが紹介。加齢により高血圧になり、心臓への過度の負荷により心肥大が起こるといわれていた。この加齢による心肥大のメカニズムに真のメカニズムを明らかにしたのが今回の論文。結論は、加齢による心肥大は、高血圧によるのではなく、加齢に伴って、血液中のGDF11という分子が減少し、このGDF11が心肥大を抑制的に働いているという。GDF11は若年の心肥大モデルには効果がなく、加齢に伴う心肥大のみを抑制することがわかった。GDF11は、TGF-βスーパーファミリーの１つでTGF-βシグナルを活性化するサイトカインであり、細胞増殖、分化、アポトーシスなどに重要な役割を果たすことが知られていた分子である。この分子を発見した経緯は、外科的手術により２体の動物（ここでは、若年マウスと老齢マウス）の血管をつないで血液循環を共有する，いわゆる並体結合(Parabiosis)という方法を用いて、変化が現れる血液内成分をプロテオミクスで解析している。若年マウスと老齢マウスを並体結合すると、老齢マウスの心肥大が抑制されるという知見等から、心肥大が血液内の成分に起因することに気付き、GDF11にたどり着いたという話。ヒトの血液の分析結果はどうだったのだろうか。すぐに検討はできる話だが、検討したけどばらつきが大きかったのだろうか。ヒトのGDF11の血中濃度はマウスの10分の1であるという。

放射線療法の副作用を軽減するために

Nature Med. 2013年4月号から創薬生命薬科学科4年のNormanが紹介。がん治療や骨髄移植などで活用される放射線療法において、口腔粘膜炎が副作用として問題となってきた。米国では第一選択薬としてPalifermin（ケラチノサイト因子）が前投与による予防薬として用いられている（日本は未承認）。今回の論文は、放射線の照射時に活性化されるTGFβシグナル経路は明らかにされていたが、今回の論文は、TGFβシグナル経路を増強するCtBP1という新たな経路を明らかにしただけでなく、これらの経路を多面的に抑制するSmad 7分子を同定した。このSmad分子を細胞内に導入すると予防的だけでなく、抗炎症、抗アポトーシス作用、粘膜上皮増殖促進作用、治癒促進作用などの多面的な作用を示し、治療的にも有効であることがわかった。また、本論文ではTat-Smad7を用いているが、もし、このタンパク質を臨床で使うにしろ、口腔粘膜への局所投与が可能であり、かつ速やかに細胞膜透過するため、他の組織に対する副作用も少ないことが期待されているという。Paliferminには治療的効果は全くないが、Tat-Smad 7の治療的効果が劇的。今後の研究の展開が楽しみな成果である。

臓器移植後の拒絶反応の軽減や自己免疫疾患に朗報か！？

Nature Med. 6月号から。Okita君のプレゼン。免疫の誘導と抑制のバランスが重要。近年、免疫寛容を目的として、制御性T細胞 (Tr)を用いた細胞療法が臓器移植後の拒絶反応を抑制するため、さらにも自己免疫疾患を抑制するために注目を集めている。今回の論文は、今まで重要であるということはわかっていたけれど、細胞表面マーカーが同定されていないために、単離できずに活用できなかったT regulatory type 1 cell (Tr1)の表面マーカーが明らかにされ，そして、臨床応用できるレベルになるのではという話。結論は、CD49bとLAG-3の共発現がTr1の特異的なマーカーになるということである。純度高く単離されたTr1は、末梢で成熟し、抑制性のサイトカインであるIL-10の産生能が高く、免疫抑制作用（エフェクターT細胞の抑制）がより強力であることがわかった。サラセミアの患者（地中海貧血）に骨髄移植した症例で末梢血中のTr1が臨床的なマーカーとして応用可能であることも示されている。今後、Tr1に関する研究がさらに推進されるとともに、Tr1細胞を用いた細胞療法が期待できるかもしれない。胸腺が年齢と共に萎縮していくことで、自己免疫疾患が起こりやすいか、起こりにくいかの個人差を決めているのが、末梢で成熟するTr1かもしれないと考えると面白い。

ビタミンDが肝臓の繊維化を抑制

Cell 4月号から。Takagi君のセミナー。肝障害によって引き起こされる結合組織の蓄積など損傷治癒反応が肝の線維化であるが、再生機能が追い付かないと、線維化は肝硬変など肝機能の低下に繋がる。この線維化に関わるシグナル経路がTGFβ系である。TGFβは肝臓の星細胞に作用し、活性化するとSMAD2,3をリン酸化し、核内移行を促し、線維化に関わる遺伝子の転写を促す。しかしながら、TGFβを直接抑制する手段はなかった。今まで、肝線維症とビタミンD欠乏との関連について報告されていた。本研究では、ビタミンD誘導体がTGFβ誘導の肝線維化遺伝子を抑制し、線維化を抑制すること、ビタミンD受容体とSMAD3がゲノム配列上で拮抗し、SMAD3の転写活性化作用を抑制していることがわかった。TGFβがヒストンリモデリングを起こして初めて、ビタミンD受容体のゲノムへの結合が促されること、ビタミンD受容体のノックアウトで肝線維化が起こることが明らかにされた。本研究の知見は、ビタミンDが病態の進行時（TGFβが作用している時）のみ作用するということを示しており、副作用が少ない可能性を示唆し、大変重要である。ビタミンD誘導体であるcalcipotriolは、ビタミンDより安定であり、ビタミンD過剰症（高カルシウム血症など）の副作用が少ないことから、肝線維化だけでなく、肺線維症や腎線維化などにも有用である可能性が高いという。積極的な大規模臨床試験の結果が楽しみである。肝癌の転移抑制に対する効果も期待できるとの研究もあるという。

 

RNAウイルス感染に対する新たな自然免疫応答メカ

Cellの１月号から。D1のTasaki君の初めての朝ゼミ。自然免疫では、レクチンファミリー（C型レクチン、Siglec、ガレクチン）を利用してウイルスを検出したり、シグナル伝達を行っているが、自然免疫におけるレクチンの役割とRIG-I経路（ウイルス由来のdouble strand DNAを認識する細胞内の受容体）とのcrosstalkは明らかになっていなかったという。Siglec (sialic acid binding Ig-like lectin)はシアル酸認識タンパク質であり、ヒトでは14種類、マウスでは9種類報告されている。本論文では、SiglecgのノックアウトはRIG-Iの発現上昇やウイルス感染に対する生存率の上昇を促すこと、さらには、RNAウイルスによるSiglecgの誘導はRIG-Iの分解を促進することで過剰な自然免疫応答を抑制することを見いだした。

 

論文をよく読み込んでいることが伝わって来た発表であった。さらに、成長していくことを期待したい。

GLP-1受容体作動薬の血圧降下作用のメカ

Nature Med. 5月号から。Taniguchyのプレゼン。新しい2型糖尿病治療薬として、GLP-1受容体作動薬の有用性は認められている（低血糖の副作用が少ない）が、最近、高血圧症を合併した2型糖尿病患者の血圧を下げるという臨床報告が散見されている。このメカニズムが今回、解明されたという内容である。GLP-1受容体作動薬による血圧低下作用には、GLP-1が心房に局在するGLP-1受容体に作用し、心房の心筋細胞のcAMPを増加させ、Epac2の形質膜移行を促進し、心房性ナトリウム利尿ペプチドの分泌を促すというメカニズムが関与していることが種々のノックアウトマウスなどを用いて明らかになった。心房性ナトリウム利尿ペプチドは血管平滑筋の弛緩作用だけでなくナトリウム利尿作用があるため血圧を下げるという。この血圧低下作用の程度が臨床的にどの程度意味がある作用なのかについて今ひとつはっきりしていない。マイルドな効果のようにも思える。

大盛会

昨日の会は、以下のように大変盛会でした。

 

事前参加者：　242名、当日参加：　20名

特別講演：　２演題

シンポジウム演題：　21演題

ランチョンセミナー・教育講演

ラウンドテーブル：　約120名

一般演題：　84演題，参加者：　約180名

（２次会）100名

 

 

ランチョンセミナーの中山善晴先生（株式会社ワイズ・リーディング）の「遠隔画像診断サービス」の事業紹介も大変好評であった。人生について色々と考えさせられた内容であった。

 

さらに、本研究会の創始者である、安西先生（独協医科大学）の「トランスポーター研究会の過去・現在・未来」という教育講演も本会のあり方について含蓄ある内容で大変刺激を受けた。

 

首藤先生の意向で初めて導入されたラウンドテーブルもface to faceの交流が深められ有意義であった。

 

ポスターセッションも遅くまで盛り上がっていました。

 

来年の会長の井上先生です。熊薬のOB（薬剤学分野出身）であり、名古屋市立大学から異動し、今年の４月より東京薬科大学の教授に。ドクターコース時代、よく頑張っていました（初めての飛び級の博士取得）。来年は名古屋での開催ということです。

気孔開閉と物質輸送

特別講演2：島崎研一郎先生（九州大学理学）

　私にとっては、初めて話を聴く分野であり、大変新鮮であった。太古におけるCO2濃度の変動と陸上植物の発生・進化との関連性。気孔が光（青色）によって開口し、植物ホルモンであるアブシジン酸により閉鎖すること。気孔が開くにはK+の蓄積が必要であり、H+が出て行くことが開孔の動力になること。細胞膜H+ATPaseが活性化することが必要であること。青色光受容体はphototropin（セリン／スレオニン受容体）であること。微弱電流で、低下している植物生長を促進することは有名であるが、そのメカニズムとこの一連の研究内容がリンクしているように思った。