新たな抗腫瘍アプローチ!?

Cellの5月号からMotomu-がプレゼン。mTORC1シグナル経路が転写因子CREB2を介してSIRT4発現を抑制することによってグルタミン補充反応と細胞増殖を促進することを明らかにした論文。グルタミン補充反応とは、TCAサイクルの中間体であるαケトグルタル酸をグルタミンから補い、TCAサイクルを回転させることである。mTORC1依存性の腫瘍形成はSIRT4の活性化によって抑制されることを明らかにしている。解糖系阻害薬Mechlroethamineとグルタミン代謝阻害薬EGCG（エピガロカテキン　ガレート）を同時処理により、mTORC1の異常活性化したガンを治療できるという有用性があるという。論文では、Mechlroethamine単独ではガン細胞を殺さない用量で、EGCGを併用するとガン細胞が死ぬという（投与量が数十μMであるが）。ガン細胞では、グルコースの取り込みやグルタミンの取り込みが亢進していることから、この抗ガンアプローチは、正常細胞への副作用が少ないという解釈。in vivoの投与実験があれば良いのだが。mTORCシグナルを抑制するラパマイシンが抗ガン薬として使用されるメカニズムとしても活用できる知見。

アルバム用写真撮影がありました。

体内リズム形成メカニズム

今朝のセミナーはCell 2月号からNormanが紹介。概日時計は、CRY1やCRY2を中心とする時計分子が1日の中で、合成されたり、分解されたりして、日内変動を繰り返されることによって、正常な睡眠ー覚醒サイクルやホルモン分泌を生み出している。しかし、これまで、CRYの増減を正確にどう制御しているか、その制御分子は解明されていなかった。この論文によると、FBXL21というユビキチン化酵素が細胞質において、CRYをユビキチン化し、安定化し、12時間かけて細胞質におけるCRYの蓄積を促す。その後、核に移行していった、CRYは12時間かけてFBXL3が崩壊していくという。これによって正確な時を刻むという。米国のグループも同じCell誌に、全く異なるアプローチでFBXL21の関与を証明している。間違いない事実と言っても過言ではない。

FBXL3とFBXL21による概日時計の制御を2人の女性が時計の針を互いに逆方向から押し合っている様子になぞらえたデザインが表紙を飾っている。これもすばらしい。

新たなホルモン：インスリン注射に代わる新たな方法か！？

Cell 5月号からOkita君が紹介。膵臓のβ細胞の増殖を制御するホルモン、Betatrophinを発見という話題。１型糖尿病、2型糖尿病に対して、β細胞を増殖させる方法が有用であることは言うまでもなかった。β細胞は発生期、新生児期において自己複製により増殖し、また、インスリン抵抗時にβ細胞の増殖が促進されることが知られていた。本論文では、インスリン受容体アンタゴニストS961を持続的に投与し、インスリン抵抗性マウスを作製し、肝臓において増えてくるmRNAを探索し、3倍増加するbetatrophinに着目した。このホルモンは妊娠マウスや他の糖尿病モデルマウスの肝臓においても高発現している。このホルモンの増殖促進作用はβ細胞特異的で、かつ、過去最強のホルモンであることが重要なポイント。今後、リコンビナントbetatrophinの開発やbetatrophin分泌促進薬の開発が期待される。1-2回／日のインスリン注射が1回／月のbetatrophin注射に代わるのではという話。もし、そうなったら画期的である。この受容体は？ガン細胞等の増殖には影響は無いのであろうか。安全性のデータがもう少しほしいし、数種の病態モデルでの効果についても知りたい。ハーバード大学のホームページでも大きくクローズアップされている。

ワーファリンに代わり、第Xa因子阻害薬が1st choiceに!?

いわゆる、血液さらさらのために使われる抗凝固薬として、ヘパリン（血中半減期が短い。経口薬ではない）、ワーファリン（治療域が狭く、こまめな投与量調節が必要、食事や併用薬の影響を受けやすい）、第Xa因子阻害薬（直接型と間接型の2種類ある。ワーファリンより効果の発現が早く、かつ、扱いやすい。欠点は出血傾向が出てもその抑制薬はなかったこと）が現在使用されている。現在、ヒト（約５％）で大出血が起こった時に対応できるようになったら、第Xa因子阻害薬が使いやすくなるだろうということであった。今回の論文はNature Med. 4月号から、Taniguchi君が紹介した論文は、第Xa因子阻害薬が効きすぎた時の出血傾向に対して対応できる解毒薬を開発できたということで、第Xa因子阻害薬が使いやすくなるのではという内容。第Xa因子に変異を入れたタンパク質を解毒薬として使えないか検討した。血小板上の細胞膜との結合に必要なアミノ酸残基の欠損（自らは血小板上の細胞膜には結合しない）、活性化ペプチド配列の欠損、Ser419のアラニンへの置換（セリンプロテアーゼ活性を消失することにより、自らはプロトロンビンをトロンビンに変換しない）などの置換を入れたという。第Xa因子阻害薬のトラッパーである。2013年3月に、このタンパク質の臨床試験第１相が終わって、安全性が確かめられている。同様に安定性を上げたタンパク質の臨床試験も本年末には開始されるという。

 

　　ワーファリンに代わる1 st チョイスとしてのfXa阻害薬の有用性の向上に繋がる成果である。ただ、ワーファリンは古い薬であり、薬価が安い（50倍も違う）。医療経済的な問題も同時に考慮する必要があるかもしれない。

慢性アレルギーのメカ

Immunityの3月号からIhorinの紹介。今まで、好塩基球は肥満細胞と同様にアレルギー反応の惹起に関わっていることは教科書レベルでは述べられていたが、慢性アレルギーの状態においては、好塩基球から産生されるインターロイキン４が炎症性単球に作用し、M2マクロファージへの分化が起こり、アレルギー反応の収束に働いていることをin vivoでクリアに証明したのが、今回、紹介された論文である。IgEを介したアレルギー反応として、肥満細胞における脱顆粒による即時反応、その後、数時間後に現れる遅延性の反応はよく知られていたが、数日後に起こってくる反応のメカについてはよく分かっていなかった（初期の頃のアレルギー反応を肥満細胞を無くして抑制しても数日後の反応は出現する）。今回は、この数日後に起こってくるアレルギー反応（慢性アレルギーモデル）の終焉のために、好塩基球が重要であることが明らかになったのである。これは大変重要な意味をもつ。ヒトでも同様なことが起こっているのであれば，IL-4産生抑制薬と言われるものは、数日後に現れるアレルギー反応は抑制するどころか逆に治癒を遅らせるという可能性はないのだろうか。長期間使っているとIgE量が減ってくるので、良いという解釈で良いのだろうか。もう一度、臨床における効果を見直してみると言いかもしれない。この薬は、日本でしか使われていないらしい。

アテローム性動脈硬化症に新たなメカ：その２

　　昨年の2月にChosa君がマクロファージとアテローム性動脈硬化症との関連の論文を紹介したが，今回は、Nature Med. 5月号から、Yukiちゃんが高コレステロール時に血小板の産生が増え、アテローム性の血栓に関与してくるメカニズムを明らかにした論文を紹介。コレステロールの輸送に関わるトランスポーターは、マクロファージに発現している、ABCA1, ABCG1と骨髄に発現している、ABCG4が存在していることは知られていたが，ABCG4がなぜ骨髄に発現しているのかという疑問に対する答えは全くなかった。

　　血小板の産生に関わるシグナル系として、TPO（トロンボポエチン）-c-MPL signaling（cMPLはTPOの受容体）が関わっていることは知られていた。巨核球において、ABCG4が欠損すると、高コレステロール時に膜内のコレステロールが蓄積し、その結果、Lyn kinaseが抑制される。すると、c-CBL（c-MPLをユビキチン化し分解を促す）がリン酸化され、c-MPLが分解され、TPOの作用が低下し、血小板の産生は抑制されたという。ゆえに、ABCG4は、細胞内のコレステロールを細胞外のHDLに受け渡し、Lyn Kinaseの活性を維持し、高コレステロール時に血小板が増えすぎないように（アテローム性の血管閉塞を抑制）していることがわかった。本論文には、合成HDL投与が血小板増加症の新規治療薬（動物モデルと末梢血管障害患者）として有用というデータがあるが（ABCG4ノックアウトマウスでは効果は見られない）、慢性疾患には現実的ではない治療法であるという。LYN kinaseの活性化薬が有望かもということも述べている。

 

 

抗アレルギー薬として知られるアンレキサノクスに抗糖尿病作用が！

Nature Med. 3月号に発表された論文をKouskeが紹介。Amlexanoxは武田薬品が開発した、喘息やアレルギーに対する古い薬であり、現在、米国では口内炎の薬としても使用されている。この論文では、糖尿病モデルマウスにamlexanoxを抗アレルギー作用を示す用量を経口投与すると、様々な効果（抗肥満、脂肪肝の改善、インスリン抵抗性の改善）が認められた。かなりクリアな結果である。臨床試験を至急、始めるという。

 

Amlezanoxは、TBK1/IKK-εの阻害薬を探索するために、ハイスループットスクリーニングを行って見いだされ、NF-kB経路の中のTBK1のATP結合ドメインを阻害する（構造解析で証明）ことが明らかにされた。

 

現在はまだ医療用であるが、OTCへのスイッチも考えられているくらい安全性が保証されているという。現在、使われている抗糖尿病薬との効果比較がどうであるかが重要である。従来のものと作用メカニズムが異なるため、治療抵抗性を示す患者に併用する価値はあるかもしれない。マウスでは効くが、ヒトでは効かないことはよくある。武田薬品としての意見が知りたい。とにかく、薬に頼らずに糖尿病や肥満を改善するのが一番である。

 

本日から、熊本で糖尿病学会が始まった。本日、午後５時より、荒木教授による会頭講演がある。バイオメトロノームの研究成果も発表するという。学生は学会参加費は無料である。１万人以上が参加する大きな学会が熊本で開かれ、かつ、糖尿病に関わる様々な専門家が集まる貴重な機会である。時間を見つけ、積極的に参加してほしい。土曜日は近藤先生もシンポジウムで発表する。企業ブースも見学してほしい。糖尿病学会ならではのブース展示がある。たとえば、低カロリー食品や健康食品、運動器具などの企業展示である。

JBC表紙トライーーー

本日は、以下のような悔しいメールがJ.Biol.Chem.からあった。先月、受理された論文内容に関する表紙をトライしたのだが不採択になった。Mol.Cell表紙に続いてと思い、以前と同じSoft Syncとのコラボでチャレンジした。内容を表した、かなり良いデザインと思っていただけに大変残念であった。ということで、せめてこのブログには掲載しておきたいと思います。

JBC/2012/442442

Mild electrical stimulation at 0.1-ms pulse width induces p53 phosphorylation and G2 arrest in human epithelial cells

 

Dear Dr. Kai:

 Thank you for submitting an illustration to be considered for the cover of JBC.  

 Unfortunately, your illustration was not selected for the cover of the issue in which your paper will appear.  We received a number of very nice illustrations such as yours. 

We hope that you will again have the opportunity in the near future to submit cover art work.

 Sincerely,

 

Physical stress is known to control cell machinery, which is applicable as physical medicine. Mild electrical stimulation at 0.1-ms pulse width induces p53 phosphorylation and G2 arrest in human epithelial cells. The cover depicts the defined pulse width (the shape of key) of mild electrical current is able to activate p53 pathway (p53 molecule inside the cell) through cell membrane (the hole of key). Artwork was done by Softsync (Kumamoto, Japan). For details see the article by Fukuda et al..

メトホルミンと腫瘍抑制

Cell Metabolismの1月号から薬学科４年のTakapyのプレゼン。腫瘍は低酸素状態でもHIF-1αという転写因子を介して、増殖できる環境を有する。正常酸素状態でも腫瘍細胞はグルコースを活発に取り込み、エネルギー産生非効率的である嫌気的解糖系が亢進しているということがわかっていた。これをWarburg effect（代謝シフト）という。その分子メカニズムは分かっていなかった。本論文において、AMPKがWarburg effectを負に制御していることを明らかにした。そのメカニズムは、AMPKがHIF-1αの発現を翻訳後に抑制することにより、腫瘍成長を抑制するという。すなわち、低酸素状態でも正常酸素状態でもAMPKを活性化することで、HIF-1αを抑制すること（あくまでもHIF-1αが多いガン細胞か？）が重要である。AMPKの活性化剤である薬価の安いメトホルミン（糖尿病治療薬）にガン抑制作用があることは、基礎的にも臨床的にも報告されていた。本研究分野で、Physical Medicineとして開発中のバイオメトロノームにもAMPK活性化作用が認められている。ガン抑制遺伝子であるp53の活性化作用も明らかにして本年J.Biol.Chem.に報告した。腫瘍細胞におけるPhysical Medicineの効果を調べてみる時期にきたのかもしれない。Takapyは、第１回目の朝ゼミであったが、先輩達のフォローがあったにしろ、よく整理された発表であった．今からがスタート。どこまで成長するか楽しみである。