tRNAのスプライシング•成熟異常による神経変性

Cell 4月号に連報であった論文２つから。Kamexの紹介。RNAの成熟に重要なRNA kinaseであるCLP1の変異がtRNAのスプライシングや成熟異常を起こして、小脳の発達や神経変性に影響するという。また、もう一つの論文でも、CLP1の変異がtRNAのbiogenesisに影響し、末梢神経系と中枢神経系の機能の異常を来すという。ダメージのメカニズムは、tRNA合成不全によりp53が活性化され、神経前駆細胞のアポトーシスが誘導されるという。マウスのバックグランドの違いにより、症状が現れる時期が大きく異なることも興味深い。

これらの論文は、脳の発達障害による発育不全や精神遅滞の小児患者やその両親の全エキソームシークエンス解析による網羅的な変異解析によりCLP1の変異が見いだされてきたという。それぞれの論文は異なるグループであるが、両方の患者群はある地域のトルコ人であり、祖先は一緒であろうという。このように、独立した研究グループが同様な結果を見いだしている場合は、信頼性が極めて高い。Cellの表紙にも採用されている。15テスラのMRIを活用している。tRNAの異常がなぜ神経系特異的に影響を与えるのであろうか？

 

写真撮影

今年度は、このメンバーに、海外にいる松真。秘書の野口さん。さらに、10月から博士課程に中国からの留学生が加わる。

PTENの２量体化とドミネガ

Cellの４月号から。Omachyのプレゼン。PTENは癌抑制遺伝子であり、変異があることにより、多くのがんの悪性化と密接に関与していることは知られていたが、実は，その詳細なメカはわかっていなかったという。本論文によりわかったことは、PTENが２量体化して初めて活性を示すこと、がん化に関わるほとんどの変異体がワイルドタイプと２量体を形成し、ドミナントネガティブとして作用し、PTENの活性はヘテロであっても完全に抑制されることであり、PTENのtailドメインのリン酸化状態によって２量体化が制御されていることも明らかになっている。がん細胞において、Aktの活性化が一過性ではなく持続的に起こるようになることが、がんの増殖を促進するメカという。がん患者においても本基礎的データを裏付けるデータも得られており、本研究知見はかなりクリアカットで、信頼性が高く、教科書レベルの話である。PTENが関わるがんに対する抗がん薬としては、Pi3K、Akt、mTORの阻害薬が臨床試験中であるという。日本薬理学会の和文誌である日薬理誌に総説があったので参考にしてほしい。

第５回創薬研究者養成塾講演会

ソフトボール優勝

平成20年に優勝して以来のソフトボール優勝です。私は糖尿病学会に参加していましたので、準決勝、決勝は出れませんでした。柵越えのホームランも連発、大町ー亀井バッテリーも絶好調だったとか。決勝が23対0の圧勝。準決勝24対3、シードの2回戦が24対0。私もその場に参加できなかったのは残念であったが、今夜は、６年ぶりの優勝カップでのビール祭りです。

最適化されたHsp104

Cell 1月号から。B5のTakaki君の紹介。Hsp104は分子シャペロンの中でも異常タンパク質の凝集を巻き戻し、修復するということで注目されていた分子。本論文では、その修復作用が弱いということで、様々なHsp104変異体を作成し、その中でも比較的活性が高い変異体を見いだしている。オートファージや小胞体ストレスは誘導せずに、酵母において作用が認められることを丁寧に証明している。Hsp104は6量体であるが、興味深いことに、不活性のHsp104を含むヘテロ6量体の方が、活性が強くなるという現象が見いだされている。これを実際の臨床に応用できるのかどうか、さらなる検討が必要である。

大変ためになる記事

ちょっと長いですが、読んでみて下さい。色々と考えさせられます。紹介してもらいました。

ためになる記事

ソフトボール試合

今日は、昼にBチーム、夕方にAチームが試合でした。Bチームは１回戦は快勝でしたが、2回戦は残念ですが、負けてしまいました。ただ、和気藹々として試合でいい感じでした。Aチームは打ちましたが、それより何より守りが堅い。大町ー亀井バッテリーが安心して勝負できます。今年は行けるかも。私は50歳以上ということで１点プラスと、右中間ホームランとテニスコートへのエンタイトル２ベースで、年に１回しかバットを振らないのに、よく飛びます。体重の増加が効いているかも。

ホームランのシーンを初めて撮ってもらいました。右中間を狙いましたので、ボールを引きつけて、そして、流しながら押しています。53歳とは思えない良いフォーム（笑）。走りも軽やか。次は、雨の影響で今週あるかどうか。

  

黄色ブドウ球菌によって急性肺疾患が起こるメカ

Cell Report 5月号から。モトムーのプレゼン。黄色ブドウ球菌感染が、広範囲の肺胞非特異的炎症および肺血管透過性の亢進を示すが、その急性肺疾患の分子メカニズムは不明であった。本論文において、黄色ブドウ球菌がミトコンドリア機能に関わるキナーゼであるPINK1と、E3 ligaseであるFbxo 15の発現を上げて、この両者によって、Cardiolipinの合成酵素CLS1がユビキチン化による分解を受け、ミトコンドリア機能維持に重要なCaldiolopinが産生抑制されるとともに、Caldiolipinが細胞外へと放出され、肺表面活性に影響し、肺胞虚脱を引き起こすことが、急性肺疾患の病態発症の分子メカニズムであるという。PINK1あるいはFbxo 15の阻害薬の開発で急性疾患治療薬ができるか。

A群溶連菌の増殖に影響する宿主細胞由来のアスパラギン

Cellの1月号から。Nomanの紹介。様々な感染症に関わるextracellular pathogenic bacterium group A Streptococus (GAS)はかなり身近な病原菌である。ペニシリンが有効であるが、宿主細胞が関わるGAS増殖メカニズムは全く知られていなかった。今回の論文において、GASが宿主細胞に接触すると、GAS由来のストレプトリジンS (SLS)、ストレプトリジンO (SLO)が細胞内に放出され、ERストレスを誘導し、その結果、Asparagine synthetaseの発現が増加し、Asparagineが産生される。そのAsparagineが細胞外に分泌され、GASの遺伝子発現に影響し、GASの増殖が促されるという。Asparaginaseという分解酵素を投与することにより感染症による死亡を抑制できるという。なぜ、アスパラギンに注目したのかという点であるが、宿主細胞の培養液の違いにより、GASの増殖（silという自己誘導遺伝子座の活性化を指標の系を用いて）に違いが出てきたことから、培養液の成分の中にあることを気づいたらしい。実験条件によってデータが異なる時に、用いている培養液や胎児血清の中の成分に何かヒントがないか注意を払うことも重要であろう。