腹減った時に鼻が利くメカニズム

Cellの４月号から。Tomiのプレゼン。

ほとんどの動物の食欲や満腹感による摂食行動は神経ペプチドにより制御されていることはよく知られている。ほ乳類での摂食行動には、中枢性にはNPY、末梢性には、グレリンという神経ペプチドが関与していることが分かっていた。腹減っている時には、食べ物の匂いを敏感に感じる．今回の論文ではショウジョウバエを用いて、嗅球に相当する糸球体における投射ニューロンについて検討したところ、sNPFという神経ペプチドが重要であること、Or42bという単一ニューロンのみが関与すること、さらに、飢餓状態では、体液中のインスリン量が低下し、PI3Kの活性低下によりOr42bにおけるsNPF受容体発現が上昇し、Or42bニューロンのシナプス終末部のsNPF受容体が増加し、sNPFによるpresynapticなポジティブフィードバックにより、共存する興奮性神経伝達物質グルタミン酸の遊離が増加し、food findingに関わる中枢投射神経を活性化するということを明らかにした。タイトル「Presynaptic facilitation by neuropetptide signaling mediates odor-driven food search」においても強調されているように「presynaptic facilitation」が異常な飢餓時にのみ起こるところがポイントであろう。腹が減ったら、匂いに敏感になり、必死に食べ物を探索するメカニズムは末梢のインスリン量が重要であり、良い匂いの料理を嗅ぐと腹が減ってくるときのメカニズムと比較し、考えると興味深い。おいしいと感じる際には７割が匂いによるという。

是非見てほしいサイト紹介

偶然にも出くわした衝撃的かつ深い意味を持つサイトを皆さんに紹介します．

ジョナサンクレインが語る「世界を変えた写真」です。色々なことを考えさせられます．研究や仕事の合間に眺めてみて下さい．

 

今朝は、有志で、体育館でミニバスケをしました。良い汗をかきました。

アルツハイマーの早期診断用バイオマーカー

今朝は、Cellの１月号に発表された論文をTaniguchi君がうまく紹介した．この報告では、アルツハイマーの早期診断用バイオマーカーとして疾患の何らかの抗原に対するIgGを同定し、そのIgGを探す方法を提案している。疾患時に増加するIgG抗体とその抗体に結合するペプトイド（グリシンの窒素原子に様々な置換基を結合したペプチド類似体。ペプチドに比べて高次構造をとりやすく、容易に多彩な構造をもつペプトイドを作ることが可能）を同定し、発見したペプトイドを用いて血液中の抗体量を測定できるという。抗原が分かっていない疾患の早期診断が可能という。アルツハイマー患者２２名、健常人２２名の血清について調べた結果、明確な差が見られているが、健常人でも２名高い結果を示していたのは、アルツの早期診断が可能であることを意味しているのかもしれないという。この手法がアルツハイマーの悪化を抑制する薬の開発に大きく貢献するかもしれない。このマーカーの上昇と症状進展との相関があるかどうかが今後の課題かもしれない。大量のヒトサンプルを使用して検証していく今後の結果が楽しみである。面白い。

感染初期に、単球が血液中へ遊走してくる仕組み

Immunityの４月号から Ihorinが紹介。細菌に感染すると好中球や単球が増えてくる。生体防御にとって重要な現象である。骨髄から産生してくるが、好中球についてはかなり明らかになっていたが、単球については明確になっていなかった．感染初期の単球の血中への遊走は感染組織から産生されるサイトカインでは量が少なく説明できないとされてきた。今回の論文から、細菌由来の成分が血液中に遊離してくると、骨髄間葉系細胞とCAR (CXCL12-abundant reticular) 細胞上のTLR2,4,5,9などを刺激してMCP1が産生され、単球のCCR2に作用して、骨髄から血中へ単球が遊出されるという。面白いのは、細菌由来の成分 (LPS)が高濃度になると血中の単球は増えないという知見。ベルシェイプ型の濃度反応曲線をとる。本論文知見は、軽度の感染時の自然免疫機構を明らかにしたものであり、重篤な感染時は骨髄由来のサイトカインというより感染末梢組織由来の大量のサイトカインにより、単球を増やしているのかもしれない。骨髄のMCP1産生細胞にあらゆるTLRを発現していることから、骨髄が初期感染に対する生体防御にいかに重要かというクリアに示している。

LIGHTな気道リモデリング

本日の朝のトピックは、Nature Medicine 5月号から喘息の重篤化に関わる気道リモデリングにLIGHT（TNFスーパーファミリーに属するサイトカインの一種）が主に関与していることをマウスで証明したという論文。発表者は創薬生命薬科学科４年のYukiちゃん。気道モデリングは慢性炎症により気道壁が肥厚し、不可逆的な狭窄状態を引き起こすことを指し、喘息の重篤化と密接に関係し、吸入ステロイド等は有効ではないことから新たな創薬ターゲットが求められてきている。LIGHTは活性化されたリンパ球上に発現し、それを受容する受容体は上皮細胞やストローマ細胞に発現しているという。この論文では２種類の喘息モデルにおいてノックアウトマウス等によりLIGHTが気道リモデリングの病態を引き起こし、そのメカニズムには、肺胞マクロファージからのTGF-βと好酸球からのIL-13の産生増加によることを示している。肺胞マクロファージと好酸球における受容体が異なることから、LIGHT（リガンド）のブロックする遊離型の受容体を用いれば、症状が改善できるが、他のリンホトキシンの作用をブロックするため、現時点では、LIGHTのモノクローナル抗体しかないか。論文の実験プロトコールからすると、予防的というより、治療的（増悪化）に効くことが予想される。ただし、腹腔内への頻回投与の効果である。過去の臨床報告において、LIGHTの病態との関与が示唆されており、今後、この論文発表を端緒に、臨床における裏付けデータがさらに増えてくることを期待したい．

余談

例のサッカー少年、２種登録されました。Jリーグの公式サイトにアップされていました．この世界も研究と同様、厳しいプロの世界ですが、信じて前進するしかないですね。

大きな余震に注意

本日公開されたScienceに気になる情報があります。研究成果はどこまで信用できるかの議論は常につきまといますが、このブログを見ている仲間達への情報として敢えて記載します．このサイエンスの論文のことを政府がどう広報するかということも興味があります．予知の話があっても精神的なストレスを感じさせるだけで、どうしようもないのが自然災害かと思います。ただ、命を守るための準備や訓練はできます。論文の内容は、茨城沖に大きなひずみができており、ひずみがエネルギーを徐々に放散しながら自然解消すれば良いのでしょうが，そのひずみが一気に解放されると大きな地震に繋がる可能性があるということだと解釈しています。大地震の後には、多くの場合、近いうちに大きな余震があるとはマスコミ等でもよく論じられていますが，その場所はどの辺りかを言うのは困難です．病気と同じように、自然災害も被害を最小限にするための予防が肝心。

 この記事を書いてアップしたすぐに朝日新聞にこのことが紹介されていました．ただ、今週号には多く関連論文が発表されており，私が読んだのはそれらをまとめて解説したFocusというコーナーの論文です。実際の論文の内容と記事には少しギャップを感じました．原著を読んだほうが正確かと思います．私の理解が間違っていたらすみません。

加齢黄斑変性症の予防、進行抑制に光か！？

加齢黄斑変性症は、加齢に伴い、網膜の黄斑部が変性することで視力が低下する疾患である。日本の推定患者数は４０万人を超え、米国では失明原因の１位という。原因には加齢、喫煙、遺伝、酸化ストレスが言われているが詳細は不明である。加齢黄斑変性症のうち、網膜色素上皮細胞が萎縮するというタイプが90％を占めるという。今朝の話題は、Nature 3月号にて紹介された、萎縮型加齢黄斑変性症の機序を解明したという話である。学部４年のKoyama君が紹介してくれた。現在、熊本のエピジェネティクス学会に参加している関ラボのメンバーも朝ゼミに参加した。本日の主人公分子は、Dicer1とAlu RNAである。Dicer1はmiRNAやsiRNAの産生に関与する。Dicer1のノックアウトは胎生致死であり、発生に関わる多くのmiRNAの生成を抑えた結果であることは既に報告されていたが、細胞の運命が決定された後に網膜色素上皮細胞でDicer1を特異的にノックアウトすると、Dicer1はAlu RNAを分解できず、Alu RNAの蓄積を促し、網膜色素上皮細胞に細胞死を引き起こすという。また、Alu RNAの過剰発現が実際に萎縮型加齢黄斑変性症を引き起こすという。治療的にも、網膜色素上皮細胞において二本鎖Alu RNAを抑制することで萎縮型加齢黄斑変性症が改善するという知見も得られている。予防的な目的で医薬品を開発する場合、アンチセンス療法がどこまで展開可能なのだろうか。今後、臨床応用に関する報告が出てくるかが楽しみである．関君の方法に関する質問に学生が戸惑っていたが、自分で実際に実験をする、あるいはこれを応用するという感覚で論文を読まなければならない。方法のパートこそ、きちっと読み込むことで、そのデータの本質がわかる。論文の流れについてプレゼンするレベルから、論文の裏（本質）を読み取る、次のレベルへとステップアップすることが大切である。関ラボは来年２名がドクター進学希望という。良い雰囲気のラボが構築されてきている。OBの活躍は後輩達の良い刺激になる。

 

脳腫瘍におけるp53量の新たな調節機構

ある種の脳腫瘍でp53に変異が稀であるのに、p53が不活性化されているという報告があった。p53の分解にはHDM2（マウスではMDM2)が関与していることは有名な話である．今回、RUI-chanが紹介したNature Med.3月号の論文は面白い。HDM2だけでは、p53のポリユビキチン化は起こらなかったのだが、URE4Bの共存により、ポリユビキチン化を促進し、p53の分解を起こすという．いくつかの種類の脳腫瘍組織において、URE4Bの高発現とp53の低発現という逆相関が認められている。脳腫瘍の遺伝子治療法として、p53を補うという戦略があったが、URE4Bの高発現であると導入されたp53の効果が減弱してしまうのかもしれない。HDM2の発現があまり変わらないのであれば、p53遺伝子治療の際に、URE4BのsiRNAを同時に入れたらどうだろうか。p53の効果が持続し、有効性が高まるのでは。あるいは、URE4B siRNA単独でも面白い。

 

今日の正午が研究費申請の締め切りで、先週からずっと、かつ一日中、申請書の構想ばかり渦巻いていた．そのせいではないが、２チームを出したソフトボール大会は両チームとも１回戦負けでした。ソフトボールでの大きな収穫は、学部３年生のOhmachi君が本格派のピッチャーであることがわかったこと。メンバーが少し揃えば、近い将来、優勝カップでの美酒を再度味わえる可能性が高い。楽しみである。

 

今日の午後から関君のラボメンバーが熊本にやってくる．一緒にジョイントセミナーをし、その後、交流会を持つ。担任会も一緒に兼ねてやります。

 

おめでとう

理研で頑張っているOBのSaito君から嬉しい便り。Nature Neuroscienceに受理されたとのこと。内容については公表されてから紹介します．約１年半前に、熊薬若手シンポを開催した時に発表してもらった内容だとか．あの時に発表したOkiyoneda君のネタはScienceに受理されたりと大変レベルの高いシンポだったですね。また、Saito君は科研費も絶好調ということです。OBがそれぞれの分野の第一人者として益々大活躍をすることが、後輩達に大きな夢と希望を与えてくれる。今月末にSaito君がプラベイトな朗報も持って，里帰りしてくれるとか。皆で祝杯兼ねて、セミナーをします。．