多発性硬化症に対する新たな治療法に

Nature Med.2011年4月号の論文。

神経線維のミエリンの障害による神経変性疾患である難病。欧米に多く、日本では人口10万人には8-9人という。平均の発症年齢は27歳。自己免疫性疾患ということで、現在の治療法としては、ステロイドパルスや血漿交換法、IFN-β療法、免疫抑制薬があるが、根本的治療法は確立されていない。今回の論文で注目した分子は、RGMaという神経細胞表面だけでなく骨髄由来樹状細胞にも発現している分子で、これに対する中和抗体が有用であることを証明した内容である。中和抗体が末梢のRGMaに作用して効いているのか、中枢で作用しているのかが不明な点で、色々と議論されるのであろうが、どこで作用するにしろ、副作用なく、最終的な表現型が改善されていれば良いのではと思う。この知見が将来、患者を救うことに貢献できることを心より願いたい。現在、日本では、ONO-4641というS1P受容体に作用する化合物がPhase II試験中であるが、その有用性が現在用いられている療法と比較してどうだろうか興味が持たれる。

 

5/10(火)

本ブログを見てコメントをくれている、OBのFukuda氏から関連情報の提供がありました。

「多発性硬化症の治療はここ数年で劇的に変わる可能性がありますね。

 SP1受容体に作用する薬剤ではノバルティスのGilenya (FTY720)が世界で最初に承認されています。

http://www.novartis.com/newsroom/media-releases/en/2010/1445917.shtml

http://www.novartis.com/newsroom/media-releases/en/2011/1504993.shtml

 この化合物のオリジネータは吉富製薬で、冬虫夏草からの抽出物由来だそうです。

国内ではノバルティスと田辺三菱製薬と共同で申請中のようです。

http://www.jpma.or.jp/medicine/shinyaku/development/com0450.html

今までの治療法に比べて圧倒的に有効性安全性に優れ、ブロックバスター(全世界売上1,000億円以上)になると見込まれています。」

 

腸内細菌と心血管疾患発症リスク

Natureの2011年4月号から。重要な報告。

コレステロールやトリグリセリドと心血管疾患発症との関連に関する研究は盛んに行われてきた。この論文は、食事由来のリン脂質の代謝には、腸内細菌が関わり、心血管疾患発症リスクと密接に関係していることを明らかにした。アテローム性動脈硬化症モデルマウスに高リン脂質食を与えると症状が悪化し、その影響は抗生物質処理や無菌環境で飼育すると見られないことから、腸内細菌が関わっているという。３年間で集めた心血管イベントで死亡した患者（1000名以上）由来の血液を分析した結果、Choline, TMAO (trimethylamine N-oxide), Betaineという代謝産物が高濃度に存在し、心血管リスクと高度の相関が認められた。Phosphatidylcholine (PC)がCholineに分解され、CholineがTMAになり、TMAが肝臓でTMAOに代謝され、TMAOが動脈硬化を促進するという流れ。心血管リスクを減らすために、患者に予防的に抗生物質を長期投与し続けることは問題があるだろう。ヤクルトなどの乳酸菌を含む食品を取ると、TMAO, TMA産生抑制が起こるという論文も報告されていることから、TMAOが高いヒトに対しては、腸内細菌叢を意識した食生活を取ることを推奨するのが良いのかもしれない。この論文の大きな意義は、バイオマーカーとしてTMAOに注目し、血液中濃度が高くなってきている人々に食事注意報を流すという、心血管疾患に対する新たな予防法を提起できたことであろう。TMAOに変換する酵素を阻害する薬も考えられるが、その結果としてamineが増え、体臭が魚臭くなるのではという懸念もある。

乳癌の薬物治療に光明か？

Nature Med. 2011年4月号から。Ryo-chinの紹介。

日本人女性の約３０人に１人が生涯のうちに罹患するという乳癌。治療薬としてはヒト化モノクローナル抗体であるトラスツマブ（ハーセプチン）が悪性度が高いERBP2陽性乳癌に対して有効であることが知られている。しかし、がん細胞が耐性を獲得し、約１年で効果が失われてしまう場合があるという。現在まで、その耐性のメカニズムには大きく２つあることが明らかにされてきた。今回の論文は、SRCというチロシンリン酸化酵素が耐性に関わる共通の重要な因子であることを明らかにし、その阻害薬を併用投与するとトラスツマブ耐性のERBP2陽性乳癌がトラスツマブに対して感受性を示すようになることがわかった。Fig.6cのin vivoデータはかなりインパクトがある。SRC阻害薬であるsaracatinibはPhase IIの臨床試験中であるという。併用による臨床試験の結果が大変楽しみである。

下石君、報告会

昨夜、日赤のドクター下石君が薬学部の後輩のために講演をした。内容は、災害地における薬剤師の役割。大変、感動した内容であった．２度にわたるパキスタン（地震、洪水被害）での活動。上越地震、そして、今回の東日本大地震での救援、救護活動。話に引き込まれ、その現場にいるような錯覚に陥った。薬剤師が災害現場でやれること、そして、国内だけでなく、国外でやるための能力。こういった活動に最も必要な力は、協調性、コミュニケーション能力、そして、体力（健康）。また、現場に流されるのではなく、専門性を生かして現状をどうすれば改善できるかを常に考え、喧嘩をしても実践できる信念と自信をもち、実際に行動する力が必要であることがよく伝わった。下石君は、博士課程で研究をやり、論文を読み、国内外で発表をする経験も今に生かされ、また、家に帰らずに、駐車場の車で寝たりしていたことも今に生かされているという。寝袋でどこでもしっかり寝れるほどの神経の図太さ。誰でもやれることでない。でも、やれたら素晴らしいこと。下石君、お見事な人生を歩んでいる。

血管内皮細胞のNO産生とインスリン抵抗性との関係

Cell Metabolismの2011年3月号から。M2のMikity.

血管内皮細胞におけるインスリンシグナルの低下が骨格筋におけるインスリンの糖取り込み作用の減弱につながる。そのメカニズムは以下の通り。健常者は、食後に増加した血液中のインスリンが血管内皮細胞のインスリン受容体に作用し、IRS2-Aktを介して、eNOSを活性化し、血管内皮細胞からのNO産生が増える。その結果、毛細血管の透過性が増加し、骨格筋細胞に血液中のインスリンが移行しやすくなる。一方、糖尿病状態では、血管内のIRS2発現が低下しており、上記の現象が起こらず、骨格筋におけるインスリンによる糖取り込みが起こりにくくなる。正常動物を用いて血管内皮細胞特異的にIRS2をノックアウトすると、骨格筋において糖取り込みが抑制されていた。また、糖尿病状態の動物に、プロスタサイクリン誘導体を投与して、血管内皮細胞におけるNO発現を異なるメカニズムで増加させると、骨格筋におけるインスリンによる糖取り込みが改善したという。ただ、単純に骨格筋へのインスリン移行を促進しても、骨格筋におけるインスリンシグナルが炎症性サイトカインによって低下していたら効果は期待できないのではと思ったが、やはりプロスタサイクリン誘導体の臨床試験結果は？らしい。タイトルがあくまでも「Impaired insulin signaling in endothelial cells reduces insulin-induced glucose uptake by skeletal muscle」となっており、全身症状改善とまでは言っていない。単純な血管拡張であれば、血液中の炎症性サイトカイン等の移行も促進され、骨格筋細胞におけるインスリンの作用も抑制され得るのもその理由か。ただ、温熱療法で骨格筋近傍の毛細血管を拡張するとともに、骨格筋のHsp72発現を上げることで、骨格筋細胞におけるインスリン抵抗性を改善することで有効性を示し、さらに、最適化された微弱電流の効果により、インスリンシグナルをさらに増強できるため、温熱と最適化された微弱電流の併用（バイオメトロノーム、Bio Metronome）が、メタボや２型糖尿病患者に対してかなり有効であることのメカニズムのひとつとして考えてよいだろう。さらには、最適化された微弱電流には、血液中の炎症性サイトカインを抑制する作用もあることも全身症状の改善に大きく貢献しているのだろう。かなりわかってきた。

ファンコニ貧血と「春のコンサート」by 熊薬アンサンブル部

　　再生不良性貧血のうち、先天性の疾患であるファンコニ貧血は３５万人に１人という。平均寿命は３０歳であるが、自然緩解例もあるという。Journal of Clinical Investigationの2011年1月号に掲載された論文はこの自然緩解例のファンコニ貧血の発症メカニズムと白血病発症に関するトピック。M2のTomyが難しい内容をうまく紹介してくれた．ファンコニ貧血の原因遺伝子はDNA修復に関わる遺伝子であり，これに変異があると細胞周期のG2チェックポイントでのチェック機能が低下しているという。自然緩解しない患者の末梢血リンパ球のATR-CHK1経路を阻害すると、自然緩解する患者のものと同じになることから、この経路が重要であることは間違いないという。ファンコニ貧血は自然緩解しても、いずれは白血病になるが、寿命は延びるため、患者にとっては、論文タイトルにあった「clinical benefit」なのだろう。

 

　「熊薬ものがたり」焼酎の言葉は、取り扱った常楽酒造のホームページの１ページ目から消えていた。インターネット販売サイトだけは、奥に入って行くと残っていた．県外から購入する場合は、ここをクリックしてほしい。在庫は残り５００本を切った。薬学部の近くの中山酒店でも今まで通り扱っている。贈り物として大変喜ばれている。今月、亡くなった従兄弟も私が贈った「熊薬ものがたり」に感動していたという。最後の送りの別れの杯も「熊薬ものがたり」であった。生前、78歳までの焼酎人生で「世界一の焼酎」だと愛飲していたと親戚から聞いた。その帰りにたまたま立ち寄った、他の親戚の家で、﨓の木に生えていた、直径３０センチもある巨大な霊芝を頂いた．本当にさるのこしかけであった。大変珍しい自然の芸術品であった．今，教授室に飾っている。にが茶の商品化のタイミングでもあり、運命を感じた。

 

　　先週の土曜日の「熊薬アンサンブル　春のコンサート」は大盛況であった。薬学科6年生の、サークル立ち上げのメンバーにとっては最後の演奏になった。私にも半強制的な出演依頼があり、彼女らには、125周年記念事業での演奏でも大変お世話になっていたので、大変苦悩の末、「ハナミズキ」のフルート五重奏に出演することにした。息継ぎはハチャメチャであったが、音を大きく外すこと無く、本番で初めてうまくいった。聴きにきていた学生からは手が震えていましたよといわれたが、私の生涯でこれほど緊張したことはなかった。数回しか音合わせ練習をしておらず、また、生まれて初めての合奏、そして、練習では、毎回うまくいかず彼女らの足を引っ張り、ショックを受けていた状況であった．最後の彼女らのコンサートを台無しにしないようにと思う気持ちがプレッシャーになっていたところもあった。そこで、本番では、開き直って、皆、俺についてこいという気持ちで臨んだ。皆、プロなみの腕前なので、私のハチャメチャなリズムでもどうにかしてくれると。白崎先生がビデオを撮っていたが，演奏の様子は、正直、怖くて聴きたくはない複雑な気持ちである。家で、ひとりで、自分のペースで吹くのが気楽で良いが、アンサンブルも成功すれば大感動であることも経験できたことが良かった．コンサート終了後は、皆、感動で涙涙でした。ありがとうアンサンブル部。次回は、私は休みで、中島先生、入江先生が出演されるらしい（半強制的）。

 

本番前の練習の様子（これはまずいと思っている最中）

　　

肥満時の脂肪組織におけるマクロファージ活性化機構

3日連続、Nature Med.のセミナー。Ihori-chan担当。肥満、糖尿病において慢性炎症が起こっている。その慢性炎症は脂肪組織におけるマクロファージの活性化と関係している。マクロファージには、M1型マクロファージとM2型マクロファージがある。そのうち、M1型マクロファージがIL-1βやTNFαを産生し、インスリン抵抗性に関与している。そのマクロファージの活性化がどうやって起こっているのだろうかを解明したのが今回の論文。NLRP3という分子が関わる複合体群が肥満時のマクロファージ活性化に重要であることがわかった。NLRP3のリガンドはセラミドであるという。ヒト肥満でカロリー制限により体重が減少した時に、脂肪組織中のNLRP3の発現量が低下しているというデータがあった。２日前の朝ゼミ論文と絡めて考えると面白い。

 

今朝の熊本の朝は快晴で、かつ、気温もちょうど良く、さわやかで気持ちが良い。サンフランシスコの朝のよう。今週末は、熊薬アンサンブル部の春のコンサートがある。

 

大阪のFukuda君から花だより。これは見事。

 

万博公園

 

武田薬品薬用植物園

 

新たな細菌感染防御機構

本日の朝ゼミは、Nature Medicine 3月号から。Yuki-chan（創薬生命４年生）が紹介した。Ksr1という足場タンパク質をノックアウトすると、肺における緑膿菌感染が増悪し、死亡率が顕著に高くなる。Ksr1は増殖因子の下流分子を調節するということで、腫瘍形成に関わることは知られていた。そのメカニズムは、Ksr1には通常Hsp90が結合しているが、感染が起こると、誘導されたiNOSがKsr1と結合することで、Hsp90と相互作用することでiNOS活性を増強し、NOの産生を顕著に増加させ、抗菌活性を示すという。Ksr1ノックアウトマウスは正常に成長し、細菌感染時には死亡するが、Ksr1のヘテロマウスでの結果がどうなるか情報がほしい．また、Hsp90がどの程度必要な分子なのかを証明したデータが欲しい（Hsp90阻害薬のデータはあったがKsr1との相互作用阻害であることの証明にはならない）．たとえば、Hsp90が結合するKsr1の部位に変異を入れたらというデータがあるとよい。内容を良く理解したプレゼンであった。確実に力を付けてきている。

アディポネクチンの新たな作用メカ part1

本日の７時半のセミナーの話題は、代謝性疾患において重要な役割を果たすアディポネクチンの作用メカニズムを明らかにした、Nature Medicine 2011年 1月号の論文から（Kosuke 創薬生命４年生）。アディポネクチンには、受容体が２種類あり、AdipoR1, R2に作用することにより、まず、セラミダーゼを活性化することが作用本体であるというのが結論。

 

肝臓においては、炎症性サイトカインにより、セラミドが増え、Aktの活性化が抑制され、インスリン抵抗性が亢進しているが、アディポネクチンが受容体を介してセラミダーゼを活性化することにより、セラミドを減少させるとともに、セラミドの代謝産物であるスフィンゴシンがPDK1を介してAktを活性化して、インスリン抵抗性を改善する。

 

肝臓以外の組織においては、アディポネクチンによりセラミダーゼを活性化された後、スフィンゴシンが産生され、さらに、SphKを介して、S1Pが生成してくる。S1PはオートクリンでS1P受容体に作用し、細胞内のCaイオンの上昇、CAMKKの活性化を介して、AMPKを活性化するという。このAMPK活性化は、肝臓以外（膵臓β細胞、心筋など）の組織において、アポトーシスを抑制する。肝臓では、S1Pは分解が早いからではAMPKを介していないのではないかという。

 

セラミドはTLR4を介した抗インスリン作用を有することもわかってきている。アディポネクチンの抗炎症作用はセラミドの減少によるのではないかととも考えられている。

 

それぞれのターゲット組織（細胞）におけるセラミダーゼを活性化することは代謝性疾患（炎症性疾患）の予防•治療薬になりうるのだろう。我々の研究室の、最適化した微弱電流と温熱刺激（バイオメトロノーム）が細胞（膜）に対して作用し、セラミダーゼが活性化しているのであれば、今まで基礎、臨床で得られている様々な効果を説明できるかもしれない。

熊本の春

　色々と厳しい世の中。真夜中のテレビで「東京電力と記者のやり取り」を見ていると、専門的な知識の無い記者の質問にも問題がある。どっちもどっちだ。国民はテレビでこのようなしつこい一辺倒のやり取りの様子をみたい訳ではない。事前の予習を含めた、マスコミのレベルアップは必要。感情的なやじのような質問なナンセンス。

 

　ということで、困難に立ち向かっている東北を含め日本国民に、南の熊本から春の到来を伝え、希望をもって頂きたく写真を掲載しました。熊本城には、桜の馬場と言う名所ができました。地元民でも色々と楽しめます。何でもプラス思考の精神で生きて行くしか無い。