毛を生やすために

Nature Med. 7月号から。Haruka-chanの2回目のプレゼン。皮膚の真皮に存在するγδ T細胞から産生されるFgf9が、皮膚損傷後の毛包新生に重要な役割を果たしていることが明確になったという話。損傷後の発毛はマウスでは認められるが、ヒトではほとんど認められない理由は、ヒトの皮膚にはγδ T細胞がマウスに比べてかなり少ないからだという。γδ T細胞から産生されるFgf9が繊維芽細胞に作用し、Wnt2aを産生させ、Wnt2aが繊維芽細胞に作用して、Fgf9を産生させるというpositive feedback loopがあり、これが、損傷後の毛包形成（発毛）に重要であるという。この知見は、毛が薄い人たちに朗報のようにも思えるが、気を付けたいのは、あくまでも皮膚損傷後の毛包形成による発毛における話であること。このメカニズムが広く展開できるかどうか今後の研究に期待したい。

 

 

明日の深夜から

恒例の遠歩。今年は第50回の記念大会。1日の午前零時に阿蘇頂上をスタート。今年は、どういうドラマが。幸いにも天気は良い。

ところで、昨日、熊薬ニュースレターの創刊号が完成した。熊薬の研究力をアピールするツールとして有効活用できるであろう。以下にその内容の一部を示します。迫力ある内容になっていると思っています。

 

Bromodomain阻害は新たな画期的な治療ターゲット

Cell 8月号から。Ture-kunのプレゼン。Bromodomainタンパク質はアセチル化ヒストンに特異的に結合し、転写を活性化する。ガン、HIV感染、動脈硬化、免疫異常、精子形成に密接に関係していることがわかっており、阻害薬の開発が盛んに行われている。臨床試験にまで行っている薬もある。今回の論文は、心肥大においても、bromodomainタンパク質が関与し、その阻害薬が有用であることをクリアに明らかにしている。Bromodomainで、PubMedをサーチしてほしい。J.Med.Chem.の報告が多く、新たな化合部が次々に合成されて来ている。将来の医療を大きく変える薬になるかもしれない。

 

核のLamin Aが細胞外環境変化による細胞分化に重要な役割

Science 2013年8月号より。組織の硬さには細胞外からのメカニカルストレスが重要であることは知られていた。たとえば、Mechanostatによって組織の硬化や成長が促進されるという。本研究では、細胞外マトリックスの硬さが、LaminAのリン酸化状態を変化させ、LaminAの量の増減をコントロールし、その結果、核の硬さ（核膜の張力）、さらには細胞の硬さに影響するということを明らかにした。たとえば、硬いマトリックス（High stress）では、骨の分化が促進され、柔らかいマトリックス（Low stress）では、脂肪細胞の分化が促進されるという。細胞の足場となる細胞外マトリックスによる力学的制御が重要であり、この論文の面白さは、核内構造体であるLamin Aがマルチファンクショナルな分子であり、我々の各臓器の硬さぐあいを決定し、各臓器がメカニカルストレスに対応するために重要であることを明らかにしたことであろう。細胞におけるLamin Aの含有の程度が細胞の硬さ（分化の方向性）を決める。Lamin Aのノックダウンにより脂肪分化が抑制される。Lamin Aの過剰発現は骨形成が促進される。Lamin AのノックダウンでSRF関連タンパク質やYAP1タンパク質の細胞質移行を促し、過剰発現は核移行を促進する。LaminAの発現制御にはレチノイン酸受容体の活性化により促進される。などなど、興味深い報告である。今日はプレゼン２回目のB3のMisato-chanのナイスプレゼンでした。次第に力を付けていっていますね。

 

新たなp53

p53は癌抑制遺伝子として有名であり、本研究室でも注目分子のひとつですが、今回は意味がちょっと違うp53。昨日はMy Birthdayであり、p53（professor が53歳になった）になったという。お祝いのケーキも金曜日に研究室員から頂きました。思いがけなく、大変感謝でした。

 

そのお返しになるかわかりませんが、以下の写真は、Salt Lake Cityの様子。ジョギングした朝７時はまだ真っ暗。夜明けと共に、ロッキーの頂きに積雪が見え、大変綺麗だった。治安も良く、本当に清楚な街であった。今回の特別講演のスライドで、何度も出てきたDr. Okiyoneda et al. (Nature Chem. Biol. 2013)は嬉しかったですね。熊薬出身者の貢献で、CFの研究が飛躍的に推進されたことは、CF研究を熊本でスタートした頃を思い出すと、大変感慨深いものがあります。

学会会場

教会の中のパイプオルガンの演奏

森の中の街のイメージ

State of Utahの会議場の中。

動脈硬化症に新たな光

Immunityの4月号から。D1のTasaki君のプレゼン。動脈硬化において、善玉として扱われていたHDL。現在は、HDLを増やせば良いのではなく、HDLの質が重要であることが言われている。今回の論文では、慢性腎臓病の患者におけるHDLに、多くのSDMA(symmetric dimethylarginine)が結合しており、このHDL^SDMAが内皮細胞上のTLR2に作用し、HDL自体で認められていたAKTの活性化がおこらなくなり、eNOSの活性化を抑制し、内皮からのNO産生を抑制することが明らかにされた。さらに、内皮細胞上のTLR2の活性化は、SAPK/JNKの活性化を促し、NADPHオキシダーゼを介したROSを産生させ、NO産生を抑制することもメカニズムであるという。面白いのは、マクロファージなどTLR2の活性化には、TLR1やTLR6とのヘテロダイマーが必要であるが、この内皮におけるHDL^SDMAの作用にはTLR2のみが関与しているという。慢性腎臓病患者では、内皮機能障害や高血圧の罹患率が高く、その症状を有する患者は、心血管イベントのリスクや死亡率が高い。もし、HDLとSDMAの結合を阻害する薬ができれば、あるいは、高血圧治療に使われている既存薬にそういう作用があれば、有用であろう。また、臨床血液検査において、単なるHDL量を測定するのではなく、HDL^SDMAなどのサブクラスのHDLの測定をするようになる時代がすぐそこに来ているのかもしれない。SDMAの産生部位、産生機序などはどうなっているのか興味が持たれる。このSDMAに関する研究成果の重要性はは、最新の臨床系論文で明確に裏付けられて来ている。SDMAでPubMedを検索してほしい。

パーキンの新たな役割ーA table for two

Nature 9月号から。Chosa君の紹介。パーキンはパーキンソン病の原因遺伝子として有名であり、また、タンパク質をユビキチン化するE3 ligaseとしても知られている。ミトコンドリアが進化の過程で真核細胞に共生体として入り込んだバクテリアであるということ、機能不全に陥ったミトコンドリアは、細胞にとって非自己となり、Mitophagyというオートファジーの機構により分解されること、さらに、この分解機構にはPINK1とperkinが関わることは知られていた。今回の論文では、機能不全に陥ったミトコンドリアを除去する機構と同様に、病原性のバクテリアをマクロファージが除去する機構においてもPerkinが重要であることが細胞、マウス、ショウジョウバエの実験系で証明された。Perkinが病原菌に対する感染抵抗性をもたらすことが明らかにされたということになるが、ポイントは、進化上、別系統に属する生物においてもPerkinの免疫（感染防御）機能が保存されていることが明らかになったことであろう。また、以前の研究で、Perkinのpolymorphismと細菌に対する易感染性に関連性があること、および、パーキンソン病の患者がライ病などに罹りやすいことなどの裏付けが取れたらしい。News & Viewsに本論文がA table for twoというタイトルで紹介されていた。大学の生協でも出されるA table for twoのランチは、それを食べることによって売り上げの一部は貧しい国の子供たちの１食分になるという支援事業であるが、この研究成果では、twoが機能不全に陥ったミトコンドリアと病原菌を指し、A tableがPerkinによる分解機構を指しているが、これがautophagy（貪食機構）という観点からA table for twoという言葉が素晴らしくマッチしている。日頃からA table for twoを常に意識して支援している研究者でない限り、このような発想は出てこない。Natureらしい。素晴らしい。

Salt Lake City 2日目

シンポジウムやポスター発表がスタート。新たな薬が市場に出たこともあり、CF研究も次の実用化のステップに進んでいる雰囲気を強く感じられる。また、それぞれの基礎研究者のテーマが重複しているようであり、特にハイスループットスクリーニングの評価系の確立の話が多いように思えた。変異CFTRのCorrectorやpotentiatorの臨床における効果が必ずしも一様ではなく、バイオマーカーの探索や併用療法の模索が今後の方向にも思えた。夜はWelcome receptionがあり、例年に比べ賑わいは今ひとつのような。また、今日は、朝からマギル大学のDr.Lukacsと今後の大学院生の派遣について、さらには新たな国際共同研究費の獲得について色々と情報交換ができ有意義であった。アメリカのグラント事情は大変である。

ホテルに帰る時、満月がきれいに見えた。

Salt Lake City

　　サンフランシスコでDieterと交流を持った後、昨日、ソルトレイクシティ入りしました。冷え冷えという感じの空気ですが、ゴミも落ちていない整然とした街ですね。コートを着ている人もいます。長袖を何枚か持って来ていて正解でした。今日からCF学会が始まります。収穫ある出張にしようと思います。色々と移動を伴う海外出張は、歳とともに体力的に大変ですが、日頃から走ったりして体を鍛えていたことが効を奏している気がします。

 

　　ところで、今朝、日本からGood Newsが届きました。D2のMatsu-shinから学振DC2に面接なしで内定したとの連絡があったとのこと。これで、ドクター２年以上の学生は全員、経済的にカバーできたことになります。後輩たちの良い刺激になりますし、また、学振研究員としての自覚と成果がしっかりと求められます。また、今までの先輩たちが築き上げて来た実績と信用もこのところの研究室の様々な評価にも繋がっているのは疑いも無いことです。油断すること無く、後に続く、後輩たちのためにも必死に頑張っていこう。

祝 Development

関西学院大学で独立して頑張っているSeki先生から論文受理の連絡です。自ら切り開いて来た、発生学の研究が花を開いて来ています。さらに、新たな概念に基づく、新規治療法の開発という言葉に惹かれます。良いですね。ますますの活躍を祈ります。

 

恒例により、論文の内容について、以下のように解説してもらいました。

 

『生殖細胞による細胞記憶消去機構の解明』

 

論文の概要
　私たちを構成する細胞は『体細胞』と『生殖細胞』の２種類に大別することができます。体細胞は個体の死とともに朽ち果てる細胞ですが、生殖細胞は受精を経て再び新たな個体を形成できる極めて特殊な細胞で、生殖細胞のみが持つ『細胞の若返り機構』の１つとしてゲノム全体の脱メチル化が挙げられます。生殖細胞の起源である始原生殖細胞においてゲノム全体の脱メチル化が誘導されることは、約25年前から分かっていましたが、その詳細な分子機構は現在に至るまで不明な点が多く残されていました。前回の論文では、始原生殖細胞の活発な細胞増殖が、DNA複製依存的な脱メチル化（受動的脱メチル化）を誘導することを明らかにしました（Ohno et al., Development 2013）。今回の論文では、始原生殖細胞特異的に働く因子PRDM14をES細胞に高発現させることで、DNA脱メチル化を誘導できることを発見しました。また、メチルシトシンの酸化酵素TETの機能をノックダウンで、塩基除去修復経路を薬剤阻害および構成因子のノックダウンで機能阻害した結果、PRDM14によるDNA脱メチル化反応が完全に阻害されたことから、PRDM14がメチルシトシンの酸化—塩基除去修復による能動的脱メチル化反応を促進することが明らかとなりました。前回の論文と今回の論文から始原生殖細胞が受動的脱メチル化と能動的脱メチル化を併用することで広範囲かつ高効率でゲノム全体のメチル化を消去していることが分かりました。始原生殖細胞によるDNA脱メチル化に異常が起こると、DNAメチル化異常が世代を超えて蓄積してしまいます。したがって、始原生殖細胞は２つの経路を駆使してDNA脱メチル化を行うことで、世代を超えるメチル化異常の蓄積を防いでいる可能性が考えられます。
　DNAの異常メチル化は、iPS細胞作製の阻害要因や癌を含む様々な疾患の要因となっています。したがって、今後PRDM14の脱メチル化誘導活性を人為的に制御し、高品質iPS細胞の作製およびDNAメチル化異常を起因とする疾患に対する新規治療法の開発への応用を推進していく予定です。