脳梗塞後の炎症抑制

Nature Med. 6月号から。Shota君のプレゼン。脳梗塞後に炎症が悪化するメカニズムとして、虚血壊死した脳組織からDAMPsが放出され、マクロファージを活性化するということが示唆されていた。脳梗塞後３日目にはDAMPsが除去され、その除去メカニズムは不明であった。本論文では、脳梗塞後、Mafbという転写因子が発現してくるとMSR1hiマクロファージが増加し、このマクロファージがDAMPs取り込み、炎症性サイトカイン抑制、神経栄養因子の産生を行なうという。白血病治療薬として使用されるAm80（静注）がMafbおよびMsr1の発現を誘導し、脳梗塞の病態を改善している。

 

この論文は慶応大学の吉村ラボの研究成果である。この研究の解説ならびに経緯について紹介されているサイトを見つけた。マウスの入手がポイントであったようである。良い成果が公表されるまでは年月がかかるものである。

祝 受賞

糖尿病性腎症とPKM2

Nature Med. 6月号から。Imai君のプレゼン。糖尿病の合併症として、腎症は糖尿病患者の約12％で発症する。残りの88％の糖尿病患者はなぜ発症しないのか。その疑問に答えたかもしれない重要な論文。88％の患者には腎症の発症を抑制する内在性の保護因子が存在することを予測。患者の腎糸球体におけるプロテオミクスにより、腎症の発症が見られない患者でピルビン酸キナーゼM2(PKM2)の発現が上昇し、また、重症の腎症患者でPK活性が低下していること、スルフェニル化PKM2（PKM2の4量体化が抑制され、活性が低下）量が増加すること、これは、高血糖による酸化ストレスにより起こることがわかり、ポドサイトにおけるPKM2欠損マウスでは、糖尿病におけるミトコンドリア機能不全、糸球体障害を悪化させるという。PKM2の４量体安定化作用を有するTEPP-46（元々、がん抑制薬としてみつかっていた。Nature Chem. Biol. 2012）の投与により、PKM2の活性化が起こり、糖尿病による糸球体病変を改善したという。糖尿病の合併症全般の予防に関する研究として、極めて重要な論文と思う。

 

 

BRCA2とアルデヒドとがん

Cell 6月号から。Misatoちゃんのプレゼン。ゲノムの安定性や恒常性維持に重要な分子でもあるBRCAは遺伝性の乳がんだけでなく、他のがんの発症リスクとも関係している。本論文では、BRCA2のヘテロ変異のがん発症に対するホルムアルデヒドの影響を調べている。BRCA2変異の中でも臨床的に有意な発ガンリスクを示すのは、ナンセンス変異やフレームシフト変異であることは報告されていた。本論文おいては、ホルムアルデヒドやアセトアルデヒドがBRCA2の分解促進やDNA複製異常を起こし、特に、BRCA2のヘテロ変異時の発ガンリスクを上げているメカニズムを明らかにしている。タバコや二日酔いするほどの酒飲みと発ガンとの関係が科学的により強化されたと思う。

閉経後の内臓肥満のメカ

Nature 7月号から。Harucanのプレゼン。閉経後の女性特有の骨粗鬆症や内臓肥満が話題になっている。この論文では、卵胞刺激ホルモン(FSH)が閉経後、骨密度が急激に減少する期間に、エストロゲンより急激に増加することから、FSHおよびFSHRのノックアウト、およびFSH抗体を投与すると、劇的に脂肪蓄積が抑制されるということを明らかにした。FSH抗体の投与時に、熱量産生パラメーターに変化が認められたことから、エネルギーを消費する脂肪細胞（Beige細胞：UCP-1陽性）に変化するのではと検討している。面白いことに、脂肪細胞に発現するFSHRはGsではなく、Giと共役し、細胞内cAMPを減少させる方向に働いていること、それが、UCP-1の発現を低下させるだけでなく脂肪合成関連遺伝子発現を上昇させるという。ゆえに、抗FSH抗体はUCP-1発現を増加させ、エネルギーを消費する脂肪細胞へと変化させるという。面白い。閉経後の女性は、男性よりもよりいっそう運動に励まなければ、肥満が進行するということだろう。ルネサンスのスポーツクラブのジムに、多くの高齢女性が頑張っている。かなりハードなプログラムをこなしている。肥満ではない人が多い。あのくらいの運動が必要なのかもしれない。

膵管がんと新たな免疫療法

Nature Med. 5月号から。Tsureのプレゼン。膵臓がんのうち90％以上が膵管がんという。がん死亡者数の25％を占め、５年生存率は3-5%という。抗PD-1抗体は、がん免疫を介したがん治療に大きな希望を与えてくれた。この論文では、単独、あるいは、併用による新たながん免疫療法を提案している。がん細胞から産生されるgalectin 9は、免疫抑制型のM2マクロファージに発現しているdectin-1に作用し、細胞性免疫を結果的に抑制し、がんを進行させるという。一方、免疫活性型のM1マクロファージはdectin-1にgalectin-9が結合するとM1がM2にシフトするという。ゆえに、抗galectin-9抗体を投与すると、抗腫瘍免疫が活性化する方向にできるという。抗galectin-9抗体と抗PD-1抗体の実験をやっており、相加的な結果を見いだしている。将来、両抗体の併用する時代が来るのかも。

ビタミンAと造血幹細胞

Cellの５月号から。Yoshioのプレゼン。造血幹細胞の休止状態と活性化状態を調節メカニズムの研究成果。休止期造血幹細胞のマーカーとしてGprc5cを見いだし、この受容体とビタミンAが関係することから、ビタミンAを処置すると造血幹細胞を休止期に維持できることがわかったという。論文では触れていないが、この知見は造血幹細胞による細胞治療時の前処置法として有用かもしれない。

寿命とプロテオスタシス

Cell 4月号から。B4のYuukaちゃんのプレゼン。プロテオスタシスとは、細胞内において、多種類のタンパク質が正常に機能し、生体内のタンパク質のバランスが保たれている状態であり、これが低下すると細胞内にタンパク質凝集体が蓄積し、老化に伴う様々な疾患が発症、増悪するということが考えられている。本論文では、E3ユビキチンリガーゼのCHIPがインスリン受容体をユビキチン化し、エンドサイトーシスーリソソーム経路により分解し、インシュリンシグナルを抑制することで寿命の延長を引き起こすことをショウジョウバエを用いて明らかにしている。CHIPは、加齢時やタンパク質毒性ストレス下において、蓄積している変性タンパク質の分解に働き、結果として、インスリン受容体の分解ができなくなっているという。このことが、寿命を短縮しているという。

日本小児腎臓学会 優秀演題賞 English Session

本日、大町君が、小児腎臓学会　English Session 優秀演題賞を受賞しました。2週連続。良いアピールになっています。おめでとう。

 

Prof.Jeff Minerと共に。

私は懇親会に行けていません。残念。