大きな社会貢献（中田君）

熊薬卒業生、かつ、教え子で、今、40才になり、宮崎県警の科学捜査研究所で頑張っている中田君（奥さんも教え子の國生さん（旧姓））。大きな社会貢献をしました。その成果は全国の県警で活用されてきているようです。やがて日本の全て、あるいは世界における捜査に活用されて来るのかもしれません。中田君が、企画立案から基礎研究、そして商品設計までの一連の過程に中心となって関わり、ついに犯罪鑑識活動用の試薬（ルミノールキット）が和光純薬より販売されました。日常の多忙な業務をこなしながらも、実験を懸命に続けたようです。昨年の9月に警察庁科学警察研究所から評価され、12月には県警本部長賞を受賞。60年以上も現場で使われていたルミノール検査に革命をおこし、そして、このキットは、今後、何十年もあるいは何百年も操作に活用されていくかもしれない。彼の上司も清水氏（私の同級生で親友）であり、彼のサポートを受けつつ熊薬コンビで頑張って来た成果でしょう。こういう世界でも熊薬パワー発揮。大変嬉しい。奥さんのサポートがパワフルなのが大成功の秘訣かな。おめでとう中田君。

 

和光純薬時報 April 2013, Vol.81, No.2に掲載

 

論文受理

論文がScientific Reportsに受理されました．倫理的にもひどいリバイス要求に対する首藤先生の頑張りと鈴木伸悟君のサポートと様々な努力が身を結んだ素晴らしい論文です。IFの上の方から色々とJournalを彷徨いましたが、Scientific Reportsに落ち着きました。新しいNature系列の雑誌であることから今後、評判の伸びが期待できます。

Inhibition of post-translational N-glycosylation by HRD1 that controls the fate of ABCG5/8 transporter. Shingo Suzuki, Tsuyoshi Shuto, Takashi Sato, Masayuki Kaneko, Tappei Takada, Mary Ann Suico, Douglas M. Cyr, Hiroshi Suzuki & Hirofumi Kai. Scientific Reports, 2014 in press

 

（鈴木君のドク論から一部抜粋・改変）

ABC (ATP-Binding Cassette) トランスポーターは，ATP結合の加水分解によって得られるエネルギーを駆動力として生体膜を透過する物質の輸送に関与する膜タンパク質である．ABCトランスポーターは，種々の細胞や組織の形質膜または小胞膜上に分布し，細胞内外の物質環境を整え，生体の恒常性維持に寄与する分子である一方で，遺伝子変異等によるその機能または発現の低下は，個体に多くの障害をもたらす．事実，脂質排泄型トランスポーターであるABCG5/ABCG8ヘテロ複合体の発現低下は，遺伝性シトステロール血症の誘発または動脈硬化の発症に関与する．一般に，これらの遺伝性疾患の治療のためには，当該組織・細胞における変異遺伝子そのものを補完あるいは改変する遺伝子治療や，原因タンパク質の翻訳後の発現・機能調節機構に着眼し，関連分子を探索し標的化する細胞生物学的アプローチが想定される．本研究ではABCG5/ABCG8が関わる疾患に対する治療戦略の分子基盤の確立を目指し，翻訳後の発現・機能調節機構の多くが未解明であるABCG5/G8タンパク質のN型糖鎖修飾機構の解明とそれに関わる因子の同定を行った．

 

ⅰ) ヒトABCG5およびABCG8とN型糖鎖修飾：

 

　いくつかの研究においてマウスABCG5およびABCG8発現系を用いて，細胞内の発現制御に関わる検討がなされていたものの，ヒトABCG5およびABCG8における検討はなされていなかった．そこで本研究では初めにヒトABCG5およびABCG8の細胞発現系を確立し，N型糖鎖修飾部位を新規に同定した(ABCG5, N584/N591; ABCG8, N619)．さらに，同定した部位のN型糖鎖修飾のタイミングを明らかとした．これにより，ABCG8のN619においては，OSTの触媒サブユニットであるSTT3Bを介して翻訳後N型糖鎖修飾を受けるタンパク質であることを，膜貫通タンパク質において初めて同定した．また，WT ABCG5はSTT3Aを介したN型糖鎖修飾を受けるものの，STT3Bを部分的に受けており，特にN584が強くSTT3B依存的な翻訳後N型糖鎖修飾を受けることが示唆された．

 

ⅱ)ヒトABCG5およびABCG8と小胞体関連分解(ERAD)：

 

　本研究ではさらに，ヒトABCG5およびABCG8におけるN型糖鎖修飾制御を介したタンパク質の品質管理に影響する因子の同定も行った．その結果，小胞体関連分解 (ERAD) において重要な役割を果たすE3ユビキチンリガーゼHRD1が，そのE3活性の有無に関わらず，ABCG8のSTT3B依存的な翻訳後糖鎖修飾を阻害することを明らかとした．さらに，ABCG8のN型糖鎖はそのタンパク質の安定性に大変重要な因子であり，HRD1による糖鎖修飾阻害は間接的にABCG8に安定性の低下をもたらした．加えて，HRD1はABCG5をE3活性依存的に分解促進し，他のE3であるRMA1がABCG5とABCG8の両方をE3活性依存的に分解促進した． 最終的に小胞体におけるN型糖鎖修飾機構を中心にABCG5およびABCG8タンパク質の品質管理機構を解明し，機能単体であるヘテロ二量体の発現へ影響しうる因子を提供した．

 

　以上，本論文では，ABCG5/ABCG8のN型糖鎖修飾機構の分子基盤を明らかにし，HRD1およびRMA1によるABCG5/ABCG8の新規の品質管理機構を明らかにするものである．さらに，ABCG5/ABCG8の発現に影響する因子を同定したことは，シトステロール血症および脂質代謝異常症の治療戦略における基礎的知見を提供するものである．

 

初マラソン 完走

昨日は、くまもと城マラソンに参加しました。私にとって初マラソンでした。１万数千人の参加者であり、かつ最終ブロックからの出発であり、満員電車の人ごみの中を走るという初めての経験でした。前を走っている人をよけながら走り、かつアップダウンのコースが大変でしたし、また、できるだけスペースを見つけるために最初に前の方に行こうとしていたら自分のペースではない走りになり、さらに、そのグループの人のペースに付いていけずに、10km頃から後方の人たちに抜かれるばかりになりました。抜かれるばかりだと精神的な影響も大きいですね。それから20km頃になると、自分と同じくらいのペースの集団の中に入り、精神的には楽になりました。周りの応援が多いところは歩くこともできず、人が少なくなったところでちょっと歩くということの繰り返しでした。私が最も失敗したことは、給水は良いのですが、バナナやお菓子やおにぎりなどの給食を、配給のポイントの度に、食べ過ぎてしまい、ゲップしながらのランニングになったことでしょう（ただでさえ体重のハンディキャップがあるのに）。とにかく30km過ぎからが長かった（阿蘇からの遠歩より大したこと無いと思っていたが、遠歩は周りに人がいない分、マイペースでいけるところが異なっていた）。残りの距離とアップダウンに対して、余力をどのくらい使えるのかの判断ができず、少しセーブすると、そのままのペースに足が固まってしまい、動かなくなり、走っているつもりが歩いている人に抜かれるという羽目に。最後の10kmはかなり時間がかかりました。最初は5時間を切るぞという意気込みから、その時には、とにかく完走するに気持ちを切り替えてはいましたが、足が前に進まない。残り2kmでは、マイペースでゆっくりやってきた人たちに軽く抜かれていく。とにかく坂を上り、Finishの文字が目に入ったら、なぜか元気百倍になり、猛然と50mダッシュ。どこにこれだけのパワーが残っていたのだろうというくらいの勢いで直前の15人くらいをごぼう抜きしてゴール。結局、初マラソンは5時間42分でした。甘くはありませんでしたが、体重90kg、BMI30などのハンディキャップを考慮すると、4時間くらいと勝手に考えています。順位は全体では6千数百番で参加者の中央値かな、50歳代で1000番くらいでした。来年に向けて、体重を15kg減らせれば、内因性のダンベル15kgが無い分、タイムもかなり早くなるかなと考えています。テレビにもニュース映像に走っている様子がちょっと写っていたらしい。次回は、川内選手と争おうーーー。

 

前日の新市街にて、目標タイムを示す。

 出発直前に矢野君と。

ブラジルのキリスト像と。

出発前の最後尾グループだけでもこれだけの参加者。

30km地点（まだ余力あり）

30km地点の本村君

30km地点の大町君

ゴール後、熊本城をバックに、さわやかな記念写真

これが完走メダルです。重みがあって、中々、良いメダルです。

今夜の「Good job! 会社の星」

今夜、Eテレの午後11時半からの全国放送番組「会社の星」に久恒先生とD2のゆかりんが出演します。全国デビューです。熊本大学におけるリーディング大学院「HIGOプログラム」の取り組みを紹介します。

 

 

番組紹介：[ 日本発！薬で世界を狙え ]今回のテーマは、「創薬」。

医薬品業界は世界全体で100兆円もの超巨大産業！アイデアひとつで数千億のお金が動く世界です。しかし、新薬開発は困難の連続。莫大な費用と膨大な時間がかかるんです。番組ではそんな逆境にもめげずに世界初のワクチンを生み出そうとアメリカで起業した研究者と、熊本を創薬拠点にすべく奮闘する大学教員の取り組みを追います。世界を狙う2人の奮闘に注目！

腸内細菌の改善が精神発達障害の悪化を抑制！？

腸内細菌の異常と、種々の疾患との関連が示されてきているが、今回のCell, 12月号に紹介された論文は、自閉症やアスペルガー症候群の病態の程度にも影響していることをマウスで示している。今回の論文では、妊娠中の女性がウイルスに感染すると自閉症の子どもを出産するリスクが増加するという過去の知見を基に、妊娠マウスにpolyICを投与し、生まれて来た子どもが自閉症様行動を示すマウスになるというモデルを用いて種々検討している。このモデルマウスにおいても腸内細菌のパターンが変化しており、それが、腸内常在菌B. faragilisを与えることにより、腸内細菌が正常のパターンになり、かつ、行動異常も抑えられているという。さらに、異常マウスにおいてはClostridium sppの代謝産物である4EPS (4-ethylphenyl sulfate)が血中に多く、この物質をマウスに投与しても同様な行動異常を起こすことから腸内細菌由来の原因物質と考えられるという。臨床試験において、腸内環境を整えることだけで、症状の程度が軽くなれば大変有用な知見となろう。D1のTasaki君のナイスプレゼン。

新たな抗がん薬！？

Nature Med. 1月号から。BMI-1という細胞の自己複製に関与し、がんの転移や悪性化に示唆されていた分子がCancer-initiating cells（がん起死細胞）の自己複製に重要な役割をしていることをin vitroおよびin vivoの実験で明らかにしたという論文をRuikoちゃんが紹介。本研究では、BMI-1を抑制する低分子化合物PTC-209も見いだし、その効果を確認し、がんの不可逆的な増殖抑制作用を示し、薬剤耐性も起こさないことを示している。毒性も比較的低いとのこと。この創薬の今後の展開が楽しみである。

Leigh（リー）脳症の進行抑制薬！？

リー脳症とは「２歳以前から始まる精神運動発達遅延、血中や髄液中の乳酸•ピルビン酸高値、CTあるいはMRIにおける大脳基底核や脳幹の対称性の壊死性病変を特徴とする。初発症状は、食事摂取障害が最も多く、ついで運動発達遅延や筋緊張低下である。眼球運動の異常、視神経萎縮、視力障害などの眼の症状、けいれん、呼吸障害、小脳症状等をみる。」であり、原因はミトコンドリアにあり、ミトコンドリアDNAに異常が比較的多いという。今朝、Moriuchi君が紹介した論文はScienceの12月号に掲載され、結論は、mTOR阻害薬Rapamycinが効く可能性を、リー症候群モデルマウスを用いて示したということ。rapamycinが影響するmTORの下流分子に対する作用メカニズムが明確になっていない点、投与量が多い点が問題であるが、治療法がないミトコンドリア脳症の治療に夢を与える研究成果であろう。　

Herpチューニング

Mol.Cell.2013　12月号から、Chosaの紹介。変異タンパク質が小胞体に蓄積されてくるとUPRが誘導され、細胞あるいは生体を守る機能が働くが、今回の論文は、その機能が働くより先に、変異タンパク質を効率よく分解する新たな機構が存在することを明らかにした。小胞体の中でターンオーバーが早いタンパク質として、Herp（半減期1時間）があった。これは、HRD1 complexと協調して、変異タンパク質のERAD分解を行う。この論文の面白いところは、変異タンパク質が蓄積していない時は、HerpはRNF5,Ubc6eによって分解されているが、変異タンパク質が蓄積し始めるとHerpがHRD1とcomplexを形成し、RNF5,Ubc6eによる分解を受けなくなるという。変異タンパク質が蓄積し始めるところをHerpがどう認識しているのだろうか？Herpが変異タンパク質をHRD1 complexへ運ぶシャトル分子の役割と考えると面白い。ただ、Herp分子数に比べ、変異タンパク質分子が過剰になるとこの機能は飽和し、次のステップであるUPRに頼るようになるのだろう、UPRにいく前に、このような機構が事前に関与してくれているとは、細胞の多重の危機管理システムは素晴らしいものである。 

Herp チューニング