骨粗鬆症の新たな治療法！？

　Nature Med.3月号の論文から骨粗鬆症の治療薬についてMatsu-Shingo (M1)君がわかりやすく紹介してくれた。腸管のセロトニン合成（tryptophan hydroxylase-1）を薬物（LP533401)で抑制することにより骨形成を促進できるという。腸管セロトニンは骨吸収には影響を与えず骨形成を強力に抑制するという報告はあった (Cell, 2008).　LPは2008年のJPETに紹介されていた。LPは血液脳関門を通過しないため脳内のセロトニンには影響せず、また、腸管の運動にも影響しないという。現在認可されている、骨形成促進する唯一の薬 (PTH) は、連日の皮下注射であり、かつ副作用の懸念から短期の使用しか認められていないという。LPは長期使用できる経口投与可能な骨形成促進薬として注目を集めるだろう。一般にマウスやラットでは、ヒトとは異なり、セロトニンが主に関わっている生理現象が多いことなどを考慮すると、LPのヒトでの有効性がどうか不安は多少あるが、将来、臨床試験で有効性が確認されれば、多くの高齢者の朗報になり、大型医薬品（ブロックバスター）化するだろう。骨粗鬆症治療薬の臨床試験は、その有効性の確認のために長期を要することになるだろうが、大変楽しみである。

　創薬・生命薬科学科の第一期生であるM1組は、朝ゼミも学部３年から数えて７回目であり、かなり力をつけてきた。成長を感じる。同級生でお互いを刺激し合う関係は良いものだ。過去の卒業生を振り返っても、同級生間の切磋琢磨が成長に一番大きな効果があることに疑う余地はない。最近の朝ゼミには多くの学部2年生が参加している。彼らの将来も楽しみである。

旧友

　先週末は、約20年ぶりに日本呼吸器学会に参加した。最近、本研究室で確立した新たな呼吸器疾患モデルの意義を確認するためでもあったが、参加した最大の動機は、土曜日の夜の、UCSF（カリフォルニア大学サンフランシスコ校）のOB会への誘いがあったからである。懐かしい仲間に再会し、大変楽しいひと時を過ごせた。個々の挨拶で、共通していたことは，UCSF時代がそれぞれの人生の大きな転機となり、その後の自分たちの仕事なり家庭なりに大きな影響を与えたということ。その時に、一緒に過ごせた仲間達だからこそ、何年経っても、専門分野が違っても、家族のような話ができる。海外で研究生活を送るという意義は、研究のレベルを上げるという時代ではなくなっている。慣れていない海外における生活は、様々なプレッシャーがある環境だが、世の中の多くの人ができない貴重な経験と何にも代え難い一生の財産を与えてくれる。一度しかない人生をチャレンジングに生きることは重要かなとも思う。「運を運びたければ足を運べ」。この度のUCSF OB会に、ノーベル賞候補のyamanaka先生が急遽参加できなくなったのは、多忙で会う機会が無いだけに残念であった。

新しい遺伝子発現パラダイム（転写ファクトリー）

　Nature Geneticsの１月号の論文をfukuda君(M1)が紹介をしてくれた。大変エキサイティングな論文であり，かつ、Fukuda君もこのレベルの内容をパーフェクトに理解し、ポイントを押さえたプレゼンができていた。この論文のすごさは、アブストラクトの最後の１文に集約されていると思う。「Our results establish a new gene expression paradigm, implying that active co-regulated genes and their regulatory factors cooperate to create specialized nuclear hot spots optimized for efficient and coordinated transcriptional control.」教科書に新たに掲載されるレベルの話。赤血球の分化成熟過程において、活性化されるヘモグロビン遺伝子発現には、特異的な転写ファクトリー（工場）が必要である，Keyとなる転写因子KIf1を工場長として、様々な染色体に存在するKlf1標的遺伝子群も工場内で転写制御するという。この工場には、活性化状態である高リン酸化RNAポリメラーゼ IIという高性能の最新鋭マシーンが豊富に存在し、製品（遺伝子）が効率よく製造されるという。この論文では、e4Cという新たな方法も駆使され，転写制御に関わる研究では今後要求されるデータになるのかもしれない。この論文に敢えて注文をつけるとすると、転写ファクトリーが形成されていく過程を理解するための時間軸を考慮したデータがあれば、なお良いという点である。

　朝ゼミで、自分の研究内容に近い論文を紹介することも良いが，紹介するのも難しい、今回のような論文は、自らの引き出しを飛躍的に増やし、大きな成長に繋がることから、大いにチャレンジしていってほしいと思う。

糖尿病の薬が難病治療に！？

　今朝は，M1トミーがNature Med.3月号から、今後の臨床試験の動向が楽しみな研究成果を紹介。本分野でも研究している嚢胞性線維症（CF）という難病に対して、糖尿病治療薬として用いられているロシグリタゾンが効果を示したという話。ロシグリタゾンはPPAR gammaのアゴニスト。CFの原因遺伝子であるCFTRが欠損するとPPAR gammaの内因性リガンドの15-keto-PGE2が減少しており，PPAR gammaの下流の遺伝子発現が低下し，CFマウスでは、腸管の粘液が過剰になるが、ロシグリタゾンが有効であるという。現在，Phase 1の臨床試験中とのことですが、今回の知見は、組織中の15-keto-PGE2が低下している患者を第一の試験対象者にすることにより、その有効性を精度高く判定できることを示唆しているように思う。いわゆる、臨床試験のクオリティを高めることに貢献する可能性はある。本論文は、マウスにおいてCFTR欠損の表現型が現れる腸管上皮に焦点をあてているが，ヒトにおいて表現型が現れる肺上皮において、PPAR gammaの重要性をどこまで証明できるのか今後の展開が楽しみである。一方で、チアゾリン系糖尿病治療薬のうち、なぜロシグリタゾンを使ったのかを考えてみたらどうだろうか。ロシグリタゾンはピオグリタゾンは心不全リスクを高めるため，特に高齢者（？）の糖尿病治療に用いることに反対する意見もある（リスク）。現在，チアゾリン系糖尿病治療薬の開発企業は苦しい状況におかれている中（薬害オンブズパーソン ）、寿命が平均３０歳であり、薬が全くない難病である嚢胞性線維症に対する治療薬として活路を見出そうとしているようにも思える。

　ついでに、チアゾリン系糖尿病治療薬の臨床における有用性に関する問題から，現在の糖尿病治療薬の臨床における有効性評価は、単に血糖値に関わるマーカーが改善する作用は評価に値せず、心血管リスクなどの臨床上のイベントを減少させたかどうかが重要とされているとのこと。患者側からしたら当たり前の話であったのだが。

 

組織修復とガン化促進は表裏！？

　今日は、Immunity3月号に掲載された、腸管上皮の自然免疫とガン化促進に関わる論文をD1のKenちゃんが紹介した。デキストラン硫酸を用いた急性および慢性の大腸炎モデルと、それに加え、ガン化を促すアゾキシメタンを用いたモデルを、caspase 1や12のノックアウトマウスに適用し、それぞれの分子の関与を明らかにした研究である。caspase 12は、caspase 1とNFkBを抑制するcaspaseであり、caspase 1はIL-18を活性体にするcaspaseであり、IL-18は、腸管上皮において，組織修復や細胞増殖に働いている。caspase 12がノックアウトされると慢性炎症からガン化への過程が促進されることを明らかにしている。創薬のターゲットをどこにするかは難しく、ガン化促進を抑制したら組織修復をも抑制することになるという研究成果である。この論文は、炎症関連ガン化において、どこまで普遍的な現象であるかという視点と、それが普遍的であるか否かを証明するためには、さらに、どのような実験が必要かという視点にたって読んでいくことが必要であろう。このような考え方は、自分の実験においても重要であり，自分の研究内容を紹介する就職試験等の面接においても質問されるポイントである。様々な観点から、朝ゼミは将来のための良いトレーニングの場である。

ルーさん、第２子誕生

　久しぶりにルーさんから便りがありました。ルーさんは、中国の大学を出て，中国で外資系の製薬企業に勤めた後、私費留学生として、苦学生をしながらも熊薬での修士，その後，国費留学生として博士課程に進み，薬学博士を取得し、ほぼ同時期に、あまり勉強すること無く、母国語でない留学生にして日本の薬剤師の資格も簡単に取ってしまうという天才肌の学生でした。結婚後は、熊本市内にマイホームを構え、薬剤師として勤務しながら、二人の子供を育てています。この度のメールは、「 3月31日生まれ‎ (ちょうど予定日)、３６１０ｇ、抱っこ大好きな元気な女の子です。」との嬉しい連絡でした。許可を得て、二人の子供達の写真を掲載しています。かわいいですよね。留学してきてから色々と辛抱しながらも頑張ってきた、今までのルーさんの努力の経緯をよく知っている者として、大変嬉しいです。

 

　先ほど，Jono君から連絡あり，ローマでの国際アミロイドーシス学会に火山噴火の影響をもろに受けて参加できなかったとのこと。しかし、本日、何と電話を通して、発表と質疑応答をこなしたという。たいしたものです。

異常なきれい好きは傷の治りが遅い？

今朝のセミナーは、D2のShota君が担当でした。ちょっと古いけど、昨年12月のNature Med.の論文。皮膚が損傷すると破壊された細胞からRNAが遊離してくる。それをTLR3が認識して、ケラチノサイトにおいてIL-6やTNFalphaの発現を促し、炎症を悪化させるという。しかし、皮膚に常在するブドウ球菌は、TLR2の刺激を介して、TLR3のシグナル抑制分子TRAF-1の発現を上げて、上記の炎症を抑制するという。この抑制作用は、表皮ブドウ球菌由来のD-アラニン含有LTA（TLR２リガンド）に特異的な反応と言うから面白い。マウスを無菌下で飼育していると表皮ブドウ球菌がいないためケラチノサイトにおけるTRAF-1がほとんど発現していないという。この研究成果を日常に単純にあてはめて考えると、外で怪我をした時は，TLR3を介する炎症だけでなく，大腸菌などによるTLR4を介する炎症増悪反応が起きるため、傷口を水洗し、消毒する意味は充分ある。しかし、抗生物質の局所あるいは全身投与をし、常在菌まで完全に殺してしまうと傷の治癒遅延が起こるかもしれないーー。我々は，腸の皮膚の常在菌の御加護を受けているのか。Shota君の自信を持ったプレゼンは良かったです。

 

春の演奏会

　先週の土曜日は、宮本記念館で、薬学部サークルによる春の演奏会があった。春の曲が多く，心地よい気持ちになれた。今後、活躍の場が多くなるだろう。サークルの継続のためにも新入生の入部も期待したい。

  

　 明日から本年度の朝ゼミがスタートする。創薬・生命薬科学科の２年生の有志も演習の一環として参加する。プレゼンする側も質問する側も良いトレーニングの場である。大いに成長していってほしい。

　ところで、研究の話ではなく、サッカーの話。昨日、ロ◯ッソが横浜にも勝利。何とJ1昇格圏内。関係者から聞いていた予想とは大違い。想定外の展開です。ファンの拡大に繋がるから一時的にしろ上位にいることは良いこと。

台湾トップ研究者との交流

アカデミア　シニカから集合写真が送られてきた。良い形での共同研究がスタートしていくような雰囲気であった。米国でラボを持って活躍していた人たちを呼び戻し、アカデミア　シニカの最高の環境を与えたらしい。周りの町の様子とシニカ内の施設や設備のギャップが何とも言えなかった。それにしても人格的にも素晴らしい方々であった。研究環境も素晴らしく，物価も安く，食事もヘルシー、中国語も英語もマスターできるという環境はそうないと思う。遅くとも１０年後までには、あらゆる分野で中国が、善きも悪しきも世界をリードしてくることは明白。そのような点から考えると、科学がわかり、中国語も英語も話せる日本人研究者は極めて貴重な存在になるであろう。米国やEUを留学先として考える時代ではなくなってきているのでは。今からの社会を生き抜くためには、金太郎あめではだめだろう。

 

祝 結婚

ミヤッチとセイコチャンから「結婚しました」のハガキが研究室に届きました。３月２２日に家族だけでお祝いをしたとのこと。スタイリッシュな二人の写真は格好良かったです。ミヤッチはポスドクとしてアメリカに旅立ち、セイコチャンは大阪にて創薬研究を継続ということで、急遽、入籍に至りました。いつか、皆でお祝いパーティを開きましょう。数年前のロンドンでのFAP学会で二人から電撃告白を受け、ロンドンでは，Sato君と気を利かせて、できるだけ二人の時間を作ろうとしてあげていたことを思い出しました。どうか、お幸せに。
写真はロンドンの学会のパーティにおけるダンスタイムの１シーン。誰かはわかりませんがーー。