祝 Nature Commun.

東大の薬学部で活躍中のChihara先生。私がUCSF留学から帰国し、遺伝子クローニングの技術を研究室に導入した際に一緒に喜びを分かち合えたメンバーの一人であり、当時、熊薬の学部4年生でした。その後、修士課程の頃に、MEFの仕事を精力的に推進しました。その研究は、現在、アン先生に引き継がれています。そのChihara先生から論文掲載の報告がありました。本人にとって大変思い入れのある、長年かけた仕事であることから、論文受理時のその思いのコメントと共に、その詳細な内容を以下に掲載します。研究で人生を生き抜くことを後輩達に背中で示してくれています。おめでとう。そして、さらなる活躍を。

 

（論文受理時の連絡）

「先日、ポスドク時代から長年手がけた仕事がNature Communicationsに採択されました（最終責任著者）。ファーストは東大着任時に２番目に指導することになった佐久間さんです。去年のMeigo (Nat Neurosci)、今年の老化論文(PLOS Genetics)と同様、かなり時間が掛かりましたが、大事なオリジナル論文になったと思います。今回の仕事では、樹状突起の分岐、軸索の伸長に関わる分子を遺伝学的に単離し、Dogi (doubled glomeruli)と命名して解析を行いました（最終的にはStripという名前になりましたが、、、）全く解析されていない分子だったので、様々な材料（抗体、トランスジェニック、変異体などなど）を作る必要があり、かなり苦労しましたが、「これはきっと大事な分子になる！」と自分、学生に言い聞かせることで何とかここまで来ました。結果的にStripは、細胞内小胞輸送、細胞骨格制御、細胞増殖シグナル(Hippo)制御の全てに関わる大事なハブ分子として機能していることが分かってきました（今回の論文では、細胞内小胞輸送に関わる部分のみ発表しています）。正直、途中で不安になることもありましたが、最後まで走りきった気持ちです。きっと数多く引用される論文になってくれると思っています。」

 

（論文の要旨）

「タンパク質は膜に包まれた状態で、適切な場所に、適切な量、適切なタイミングで振り分けられます。これは細胞内輸送とよばれ、様々な生理現象の根幹となっています。2013年のノーベル医学生理学賞ではこの基本メカニズム解明の功績が賞されました。ノーベル賞対象研究以降、細胞内輸送に関わる分子群は多数同定されメカニズムの理解が進んできました。しかし、それら研究の多くは細胞を生体内から取り出した培養系で行われており、生理的な状態、特に実際の脳内の神経細胞における細胞内輸送に関する研究はあまり進んでいませんでした。私達は遺伝学手法の発達したショウジョウバエをモデル動物として用い、神経の突起、軸索が短くなる変異体ドジ(dogi)を単離しました。dogi変異体を詳細に調べると、Stripタンパク質の量が減少していることが明らかになりました。Stripタンパク質は、酵母、マウス、ヒトにも存在することから重要な役割を持っていると考えられていましたが、その機能は殆ど解析されていません。さらに遺伝学的、生化学的手法を駆使することで、Stripタンパク質が、細胞内輸送に関わるGluedとSprintと複合体を形成することを明らかにしました。GluedとSprintは、細胞内輸送の一つの様式であるエンドサイトーシス経路に関わるタンパク質です。神経の生存や伸長に必要な因子として、神経栄養因子とその受容体によるシグナルがあります。これら細胞表面にあるタンパク質の量や活性を局所的に調節する機構としてエンドサイトーシス経路は重要です。エンドサイトーシス経路は、細胞表面にあるタンパク質を膜(小胞)で包み込むことで細胞内に取り込み、さらに細胞内に取り込まれた小胞は、小胞同士で融合することによって成熟し 、取り込んだタンパク質を分解するか、膜表面へリサイクルするかという仕分け作業を行っています。GluedもSprintも取り込まれた小胞が成熟する過程に寄与しており、Gluedは小胞が微小管上を輸送される過程、Sprintは小胞同士が融合する過程をサポートしています。今回、GluedとSprintの両者と複合体を形成するStripタンパク質を見つけたことにより、小胞の輸送と融合は密接な関係にあることが示唆されました。実際に、「Glued、Sprintの2重ノックダウン」ではstripノックダウンと同様の軸索伸長異常が観察されました。また、Stripをノックダウンした神経では小胞の局在に異常があることも確認できました。すなわちStripは「小胞輸送に関わるGlued」と「小胞融合に関わるSprint」の複合体形成の足場となることで小胞成熟に関与し、軸索伸長を制御していることが明らかとなりました。以上の結果から、軸索が伸長する際のエンドサイトーシス経路の生理的意義が明らかになりました。本研究より、古典的なエンドサイトーシス経路に新たなメンバーStripを加えることができ、今後、細胞輸送に新たな洞察を与えることが期待されます。また、細胞内輸送は神経の形づくりのみならず、神経の恒常性維持にも重要であるため、恒常性の破綻した神経変性疾患の理解にも繋がると予想されます。」

 

Metabolic Programming

Cell 1月号から、マルちゃんのプレゼン。母親の妊娠期、授乳期の栄養管理が不十分だと、子供に糖代謝異常のリスクを与えるという内容。臨床的には知られていたが、そのメカニズムが本論文で明らかになったという。マウスに高脂肪食を妊娠期や授乳期に与えておくと、子供において糖負荷状態になり、高インスリン分泌状態から、子供の視床下部におけるプロピオメラノコルチンのニューロンの神経数が減少し、視床下部の室傍核から副交感神経を介して、膵臓におけるインスリン分泌が抑制されるという。視床下部におけるプロピオメラノコルチンのニューロンにおけるインスリン受容体を特異的に欠損させると神経伸長が抑制されるという。このインスリン受容体の欠損は高脂肪負荷時のインスリン分泌低下を回復できるという。ヒトの場合、胎児期の後半が視床下部の神経伸長に重要な時期であり、このころに高脂肪食、あるいは妊娠糖尿病になると子供にそのメモリーがインプットされてしまうのである。

祝 出産

オッキーとマリちゃんの第一子が、9/28 （日）10:59 に無事に生まれましたと連絡がありました。名前は絵麻ちゃんとのことです。海外でも通用するような名前にしたそうです。髪がもうフサフサですね。母子ともに健康とのこと。おめでとうございます。

　　オッキーとセキ君がラボを運営している関西学院大学も熊本大学と同様にスーパーグローバル大学（グローバル化牽引型）に選ばれています。新しい学科もできるということで、益々、活躍が期待できるでしょう。

 

 

タンパク質の新たな品質管理機構

Mol.Cellの4月号から。Teramoto君の初ゼミ。細胞内の異常なタンパク質の分解には、小胞体関連分解機構(ERAD)が関わることは有名である。一方、このERADで分解しきれない（ERAD抵抗性）のミスフォールドタンパク質はもう処分できずに、凝集体になるしかないのか。本論文では、ERAD抵抗性の変異タンパク質は選択的なオートファジー経路が働き、分解を受けうるということを明らかにしている。ターゲットタンパク質として性腺刺激ホルモン放出ホルモン受容体の変異体を用いており、変異体のうちE90Kは、小胞体膜に留まったままで、プロテアソームへと向かわず、隔離膜として、膜とともに遊離し、オートファジー経路に乗るという。この論文が掲載された号には、Previewがあり、その中のまとめの図はわかりやすい。落ち着いた良いゼミであった。

 

神経変性疾患はたんぱく質の翻訳促進？

Cellの4月号から。学部3年のYurippeの初ゼミ。家族性パーキンソン病の原因遺伝子LRRK2がリボソームタンパク質s15を過剰にリン酸化し、タンパク質の翻訳を異常に促進することで神経変性が誘発されるという話。タンパク質合成抑制薬薬が神経変性疾患の治療にということも示唆している。ただ、その組織特異性は？というところが問題であるが、LRRK2の変異により、タンパク質翻訳促進がドーパミン神経で起こり、その異常な増加のみがアニソマイシンが抑えられ、正常なレベルな翻訳は影響しないという。今まで、LRRK2変異が翻訳促進するというメカニズムが色々と報告があったが、それらを否定して新たなメカニズムを提起している。落ちついた初ゼミでした。さらに成長していくことでしょう。