Yanagiman応援隊

Yanagimanと連絡がやっと取れました．熊本に来た時には連絡をくれるとのことでした。今から楽しみです．

彼のブログを紹介します．色々な活動を展開しているようです．近い将来、熊薬出身の歌手もありえるかーーーー。

C型肝炎最新情報

２日前のブログ内容を受け、熊薬OBのF博士から貴重な情報を頂きました。以下に示します．C型肝炎治療の新たな時代も近いのかもしれません。患者にとっては嬉しい話ですね。

 

 

 

「私はワクチンの領域からC型肝炎を見てきましたが、残念ながら現時点で実用化されたワクチンはありません。大きな原因はin vitroでウイルスを増やすことが難しかった事だそうですが、最近増殖方法が確立しつつあるようですし、HPVワクチンのように増えにくいウイルスでもVLP (Virus Like Particle)技術でワクチンを製造する可能性はあるのではないかと思います。

 

さて、紹介されているC型肝炎治療薬はカテゴリーとしてブロックバスターになることが期待されているようです。現在は2,500〜3,000億円市場ですが、プロテアーゼインヒビターの登場で1兆円〜1.2兆円市場になると予想されています。

http://nexparadigm.com/2011/04/vertex-is-overvalued/

http://www.minyanville.com/businessmarkets/articles/merck-vertex-boceprevir-telaprevir-victrelis-hepatitis/4/28/2011/id/34213

中でもVertex社のTelaprevirは有効性、安全性でMerck社のBoceprevirを上回り、新規市場の75%〜80%を占めると予測されています。

http://investors.vrtx.com/releasedetail.cfm?ReleaseID=580154

 

Vertex社は次世代治療薬としてpolymerase inhibitorも開発中です。

http://investors.vrtx.com/releasedetail.cfm?ReleaseID=560946

http://investors.vrtx.com/releasedetail.cfm?ReleaseID=584023

 

近い将来、インターフェロンの副作用に苦しむ患者さんは激減するのかも知れません。」

 

Th17の分化にはTGF-β1のオートクリン調節が重要

Immunity　2011年3月号。今日も学部３年のKamexの初プレゼン。

 

TGF-β1がTh17への分化を促進することは知られていたが、その由来は生体レベルで明確にされていなかった。Th17がTGF-β1を自身で産生し、自身に作用させるというオートクリン調節が重要であることをin vivo（生体レベル）で証明した。Tregを制御するTGF-β1はパラクリン分泌かオートクリン分泌由来かは不明であるという。多発性硬化症などの自己免疫性疾患においてT細胞（CD4+T細胞）由来のTGF-β1を特異的にターゲットにすることができれば治療が可能であることを実験的に証明している。もし、そのような薬ができたとしても自己免疫性疾患に対する臨床試験はできたとしても正常人対象のPhaseIの臨床試験は難しいのでは．糖尿病を対象にした、TGF-β1抗体の臨床試験が行われているという。

最近の報告では、TGF-β1が同じ受容体を介するにも関わらず、Th17の分化にはSmad非依存性に促進的に働き、TregにはSmad依存性に抑制的に働き、関与する転写因子も明確になってきているという。

 

この論文からどこまでは言えて、どこまでは言えないかをしっかりと理解している、堂々とした良い発表であった。

未来の糖尿病治療薬に繋がる発見

今日からは創薬生命薬科学科の学部３年生のデビュー戦。まずは、Kohei君。

 

イノシトール三リン酸は細胞内シグナル伝達物質として有名であるが、イノシトールに７個のリン酸基を持つものが発見されており、 IP7と呼ばれている。最近は、IP7がアポトーシス促進やインスリン分泌を促進作用を示す報告がなされてきている。 IP6がIP7になるためにIP6K1というリン酸化酵素が関与している。今回紹介した論文は昨年の１２月号のCellに発表されたもの。IP6K1のノックアウトマウスを活用しながら、IP7がインスリン刺激後のAKTの活性化を抑制することを明らかにした。IP6K1ノックアウトマウスは高脂肪食を与えても正常レベルの耐糖能と体重を維持できるという。インスリン受容体が刺激されるとIP6K1が活性化され、IP7が産生し、IP7がAKTのPIP3結合ドメインに前もって結合することにより、それ以降のAKTの膜移行やPDK1によるリン酸化が起こらなくなるという。重要な点は、肥満になったり、老齢化していくとIP6K1タンパク質自体が増えてくることである。年取って肥満になると糖尿病等の代謝性疾患によりなりやすい主因がこれであれば、この酵素阻害薬は未来の糖尿病治療薬になりうる。ただ、AKTの活性化を伴うため発ガンとの関係を考慮する必要があるが、IP6K2は全身に分布し、 IP6K1は代謝系臓器に分布するということから、IP6K1特異的に阻害する薬が開発できれば、その可能性を低くできるという。

 

発表は落ち着いてうまくできていた。今度はスーパーバイザーである先輩のアドバイスなしにどこまでやれるか。その次は、実験に影響しないよう、如何に短い準備期間でパーフェクトの発表ができるかである。さらに力を付けていってほしい。

 

 

講演

先月、横浜で開催された第２回賢人会議に特別講演者として招待され、医師向けに、我々のプロジェクトを紹介する機会があった。８月末にも大分での代替医療研究会にて教育講演をする機会を頂いている。また、この研究会の前には、カナダの大学でも講演する。少しずつであるが、我々が提唱する新たな概念を浸透させていき、臨床における患者のQOL向上につながればと思う．

 

教育講演タイトル：　慢性疾患に対する新たな物理療法の科学的エビデンス

（要旨）慢性炎症に対する治療薬開発については、慢性炎症に関わる因子を個々にターゲットにする創薬戦略がメインストリームである。しかし、慢性炎症には多くの因子が複雑に関わるため、一分子標的の創薬は戦略的に難しいこと、また、もし、重要な分子を同定したとしても、その分子標的薬を慢性的に服用することの妥当性、同様に、軽微な変化が継続的に進行する慢性病態に対して、薬物治療を老齢化した患者に半永久的に実施することの妥当性など、今一度、従来のアプローチを再考すべきではと考えている。生体は、薬物等の化学物質に反応する機構だけでなく、物理的な刺激にも反応する機構を有している。生体において機能的な意味を有する物理的な刺激には、shear stress、osmotic stress、heat stressなどがあり、近年、様々な病態における物理的刺激の影響についての報告が散見されてきている。我々は、これまで、種々の炎症病態や熱ショックタンパク質に関する病態生理学的および薬理学的な研究を遂行してきた。その過程で、生体反応を指標にしながら最適化した、ある物理的刺激が思いがけない、極めてユニークな生体反応を惹起することを発見した。さらに、このメカニズムをベースにした医療機器「Bio Metronome」を開発し、熊本大学代謝内科学分野の荒木教授らのグループとの共同研究により、基礎的・臨床的な研究を実施し、その有効性に関した多くの科学的エビデンスを蓄積してきた。この研究をさらに深化させることにより、新たな研究分野の提起につながるだけでなく、医薬品を使わずに、あるいは、併用することにより、慢性炎症を制御できる新たな物理療法を確固たる科学的根拠を示しつつ、国民のQOL向上に貢献できるものと確信している。本講演においては、特に、糖尿病ならびに慢性腎臓病に関する基礎的・臨床的な知見を紹介したい。

熊大通信、卒業生ジャーナル

卒業生のハラディーが熊大通信に登場。なかなか良い表情の写真ですね．

McGill University とノートルダム大聖堂

沖米田君から便り。先週末から、ジョージア州立大学組が訪ねてきたとのことです。

メールの一部「週末から今日まで、宮田（宮ちん）、小松（松けん）、松野君がアトランタから遊びに来てくれました。みんな元気そうでしたよ。写真を何枚か送ります（McGill University とノートルダム大聖堂です）。週末は市内観光、今日はラボ見学（Gergely とも雑談）と楽しんでもらえたかなと思っています。天気は快晴、Jazz festival も開催中と非常にタイミングが良かったです。久しぶりにみんないろいろと話せて、楽しい時間を過ごせました。」とのことでした。みんな元気にしていますね。

 

　　最近、座右の銘にしたいと思える言葉を見つけました．

「楽天命」（らくてんめい）意味：天命を楽しむ（楽天、命！ではありません）

天から与えられた命（生命、運命）を楽しむということですね。偶然も、天から見れば必然でしょう。ひとつひとつの経験や出会いを天命と思い、大切にし、そして、その天命を楽しむ。そう思って毎日を過ごすと、人生、充実するでしょうね。辛いことも苦しいことも、その時に与えられた天命であり、その事実を素直に受け入れ、楽しめるように思うと、人間の成長、さらには、将来のための良い肥になるのでしょうね。すべての教え子、仲間達が、「楽天命」であってほしいです。

C型肝炎予防•治療へ向けた新たな光！？

Nature Medicine 5月号, 2011年。薬学科4年のTaniguchi君。

C型肝炎の抗ウイルス療法のターゲットとして、EGFRとEphA2が提起された。これらの両分子は、C型肝炎ウイルスの細胞への侵入および細胞間伝搬を促進的に働いていることがわかった。ゆえに、臨床で抗がん薬として使用されているエルロチニブとダサチニブが有用ではないかという。本論文では、マウスを用いてエルロチニブ50mg／kgを20日間投与している間は増殖を抑えているが、やめると数日でリバウンドするという。投与量の問題と投与し続けた場合どうなるかを解決すべきか。

日本国内のHCV感染者約２００万人、世界には１億７０００万人。C型肝炎を予防するワクチンは無く、インターフェロンとリバビリンの抗ウイルス療法があるが、日米欧に最も多い患者が有するHCVの遺伝型Ibには無効という。エルロチニブの肝ガンに対する臨床試験は世界中で行われている。一方で、副作用には、間質性肺炎に加え、肝障害もある。プロテアーゼ阻害薬でテラブレビルがHCVの増殖に必要なNS3-4Aプロテアーゼを阻害すること、さらに、今まで無効であった遺伝型に対して有効である、ボセブレビルというプロテアーゼ阻害薬も出てきている。この領域の研究はもっと進展すべきだろう。

 

 

 

祝 Nature Neuroscience

斉藤君がまたもや快挙。Nature Neuroscienceに論文が発表されました．おめでとう！！熊本で何度か講演してもらっていた内容です．途中の苦労の様子も聞いていただけに大変嬉しいですね．

多くの新聞に掲載されています。タイトルも「非遺伝性原因物質＝アルツハイマー、早期診断期待」であり、実際の雑誌では、News & Viewsにも掲載されるとのことです。大変注目を集めている研究成果です．新聞記事を一部抜粋すると「アルツハイマー病患者の大半は遺伝性ではなく、Ａβ43が早期診断や新治療法の開発に役立つ可能性があるという。Ａβはたんぱく質の一部が切り出されて形成され、遺伝性の同病の場合、アミノ酸が40個並んだＡβ40と42個のＡβ42が原因物質とされてきた。しかし、2005年ごろからアミノ酸の個数が違うＡβがあることが分かってきた。理研の斉藤貴志研究員らは、遺伝性ではない同病患者4人の脳を調べ、Ａβ42と43が7対3の割合で存在することを発見。マウスの実験でＡβ43の神経細胞に対する強い毒性や高い凝集性を確認し、高齢化に伴い蓄積量が増えることを突き止めた。」