小胞体とゴルジ体間の小胞輸送

Nature 5月号から。Sho-chanによる分かりやすいプレゼン。

Sec23という分子が小胞輸送に重要であることは知られていたが、これが、Sec23が小胞被覆状態のまま、連続的に様々な分子と相互作用しながら、ゴルジ体まで送り届けることがクリアカットに説明できたという。この内容であれば、一般性という観点からNatureではなくて、Nature Cell Biology向きかと思ったが、敢えてNatureに掲載された理由を考えてみると面白い．また、Hrr25pというゴルジ体表面にあるリン酸化酵素が新たな役者が加わっているが、Hrr25p阻害薬として用いられているIC261はRas高活性、p53変異ガン細胞に対して選択的なアポトーシスを誘導することが報告されている。また、この抗ガン作用はカゼインリン酸化酵素阻害は関係ないそうだ。今回の論文からすると正常細胞において非特異的な副作用がありそうだが、もし、それが見られないということは、ガン細胞と正常細胞で、小胞体とゴルジ体間の小胞輸送に大きな違いがあるのだろうか。なぜNatureかを色々と詮索しながら想像していくのも面白い。

皆でYANAGIMANを応援しよう

　先週末、日田に行ってきた．大学の同級生の誘いで、日田地区の薬剤師向け講演をしてきました。皆、責任ある立場で頑張っていました．

　講演後、楽しい飲み会の中で、いきなりビッグニュース。私は、熊本に残っている立場上、昭和54年入学生の同窓会の幹事をし、連絡係をしていた。その中で、どうしているかなといつも思いつつ，連絡がつかなかった（消息不明だった）同級生がいた。学部3年までは修了し、後、1年で卒業というところで、１日でも１年でも早く、好きな音楽の道にチャレンジしたいと中退した柳（やなぎ）であった。その後，同窓会のたびに、皆、柳はどうしているのだろうねと話題に上がっていた。音楽をやっていたら、同窓会で演奏でもしてもらいたいねと話をしていた。それがなんと！

　YANAGIMANという音楽プロデューサーとして大成功していたのだった．29歳の時に、ボストンのバークリー音学校に留学している。いやー、大変びっくりし、本当に嬉しいし、また、彼のインタビューのユーチューブに熊本大学薬学部の正面玄関の写真が出てくるではないか、感謝感激である。彼が手がけた作品の一部も聴ける。有名な良い曲ばかりではないか。いやー嬉しい嬉しい。思わず、子供や学生達に自慢してしまった．大学の頃の柳を思い出す。

網膜前駆細胞を移植する未来が！？

Nature 4月号から。Oka-chan.

加齢性黄斑変性症などは、網膜の構成細胞が変性することにより失明に至る。再生医療で根本治療ができないかという研究が展開されてきている。理研（神戸）らの研究グループは、ES細胞から高次構造をもつ網膜組織を作れることを示した．理研のホームページにもトピックとして紹介されている。そこから、研究グループの生のコメントを一部抜粋すると、

（今回の研究は、生体内では複雑で解析が難しい器官誘導のメカニズムを、ES細胞を用いた単純な培養系によって証明したことになる。笹井グループディレクターは、「眼杯形成や神経網膜の多層形成という複雑な組織形成が、実は網膜前駆細胞に内在するプログラムをもとに、自己組織化によって起こり得ることが明らかになりました。特に、眼杯の自己組織化については、シュペーマンの実験以来、１世紀に渡る論争に一つの結論を示すことができたと思います」と語る。一方で、「生体内では周囲の組織との間にも複雑な相互作用が存在し、それらが２重、３重に働いて、より精密な眼形成が再現性良く起きているのではないか」と推測する。今回の成果は医学への応用も強く期待される。「ES細胞やiPS細胞から、細胞ではなく組織のレベルで網膜を構築し、機能組織の移植によって網膜変性疾患を治療するという、新しい発想の再生医療の可能性が開けました」）

 

iPS細胞の研究についても、腫瘍化の問題も、c-mycの代わりにGlis-1を使うと、腫瘍化が抑えられ、かつ、マウスでは100％の確率で、ヒトでは50％の確率で作製できるという報告が本日公開のNature誌に発表された．＜iPS細胞＞量産へ「魔法の遺伝子」Yahooニュース

じわりじわりと再生医療社会に近づいてきている。

細胞が生きたままでX染色体のランダム不活性化機構を観察

Cellの4月号から。薬学科6年のYukarin。タイトルは「Live-Cell Chromosome Dynamics and Outcome of X Chromosome Pairing Events during ES Cell Differentiation」

Ｘ染色体ランダム不活性化の機序を視覚的に証明した論文．Ｘ染色体不活性化の開始に重要であるXist RNAが片方のX染色体にのみ蓄積し、X染色体をサイレンシングする。時系列に考えると、未分化ES細胞が分化するとX染色体が動きだし、ふたつのX染色体のXic領域同士が近接（対合）すると、Xist RNAを抑制しているアンチセンスであるTsix RNAの発現を制御する因子が片方のX染色体から解離し、Xist RNAが片方のX染色体においてのみ蓄積するという．二つの染色体が、細胞分化の初期に、一時的に互いに連絡（trans-interaction）しあいながら、片一方をサイレンシングする。これを生きた細胞のまま、経時的に観察（イメージング）したところがこの論文のすごいところらしい。ふたつのX染色体のXic領域同士が近接（対合）する時に関わる因子の同定、Tsix RNAの発現を制御する因子の同定が今後の研究テーマである。300以上の遺伝病がX染色体に関連しているという。この数は、染色体の中でも群を抜いて多い。X染色体に関連する遺伝病は、色覚異常、自閉症、筋ジストロフィー、白血病、血友病など多岐にわたり、こうした疾患の多くは、女性よりも男性にはるかに多く見られるという。X染色体の研究が、これらの病気の治療への展開へと繋がることを願いたい。

遺伝子発現の重要な微調整分子

Natureの５月号から。

遺伝子の基本的な発現は、プロモーターの活性によるが、恒常的な発現を示す遺伝子のプロモーターはシトシンとグアニンが豊富（CpGリッチ）であることは知られている。ほ乳類のCpGの約50−70％がメチル化修飾を受けており、転写（遺伝子発現）が抑制されている。このメチル化、脱メチル化機構の解明は、病気の発症や形態形成のメカニズム解明に繋がることから、関与する分子について盛んに研究が行われている。今回の論文で注目した分子は脱メチル化酵素として機能する可能性をもつTET1。TET1がメチル化されたシトシンをさらに水酸化メチルシトシンにすること、転写抑制分子群をCpGプロモーターの転写開始部位に酵素活性非依存的にリクルートすることを明らかにし、生体の恒常性維持に重要であることが示されている．ほ乳類のような高次構造、高次機能を有する動物においては、この遺伝子発現の微調整は極めて重要だろう。

おめでとう

博士卒のプーさんの所に待望の長男誕生。名前は『聡(さとる)』くんです。かわいい写真が送られてきましたので掲載します．お父さんが徹（とおる）だから、名前を合わせたのでしょうね。おめでとう。

尿酸と喘息

Immunityの4月号から。Nukiの発表。

タイトル「An unexpected role for uric acid as an inducer of T helper 2 cell immunity to inhaled antigens and inflammatory mediator of allergic asthma」からわかるように尿酸のびっくりすべき役割がわかり、尿酸の酸化酵素であるuricaseが喘息モデルに有効であるという。痛風患者が喘息が悪化しやすいかどうかは分からないが、喘息患者の肺洗浄液中の尿酸が高いと喘息症状が重篤であるということ、気道上皮細胞におけるTLR4を介してキサンチンオキシダーゼ活性により尿酸が局所的に産生されること、そして、その尿酸が樹状細胞に作用し、Th2免疫系を活性化し、喘息を悪化させているという。個人的には、約30年前、アレルギーモデルを作製する時、水酸化アルミニウムと抗原と混ぜて投与すると、IgE高産生になることを実体験していた。水酸化アルミニウムを使うと尿酸が増えてくるという。抗原に尿酸を混ぜて、鼻腔内投与すると喘息モデルが簡単にできるとか、面白い。喘息治療において、テオフィリンを使うが、昔からテオフィリンで血液中の尿酸が増えることは知られていた。何か関連は考えられないか．今回の知見は、ヒトのデータのばらつきが大きいからマウスだけの話かもしれないので、この意義をどう捉えればよいかは、今後の展開を待った方が良いだろう。タイトルのAn unexpected role forは、強調し過ぎかもしれないが、受理されるための一つの戦法として使えるのかも。個人的には、いやらしくて使いたくないがーー。Nukiは2限目が再試にも関わらず、よく頑張っていた．日々、モチベーション高く頑張ってほしい。

(再試は無事パスをしたとのこと）

受け入れるか受け入れないかの判断

生体は外来異物に対して、免疫に対して排除する重要な仕組みを持っている。自己と非自己とを区別して排除しているともいう。しかしながら、我々の体には非自己でありながら受け入れられている外来異物がある。代表的な例は、腸内の細菌だろう。成人では、100種類以上、100兆個を超える細菌が生息しているという。これらを受け入れる仕組みには、TLRという細菌由来の分子を認識する受容体が制御性T細胞を誘導し、免疫応答を誘導することが関与していることは知られていたが、多くの共生細菌が非特異的にTLRに作用しているのでは特異的な反応は説明できなかった。Fukuda君が紹介したScienceの5月号の論文は、ヒト大腸の共生細菌のうち　１−２％を占めるBacteroids Fragilisが関与し、この細菌由来のPolysaccharide AがTLR2を介して制御性T細胞を誘導し、Th17細胞の免疫応答を抑制し、共生細菌の維持に関与していることを明らかにした。生体は、単なる自己、非自己ではなく、生体に有益かどうかの判断により、外来異物を受け入れるか受け入れないかの判断をしている。

炎症によるマウス大腸がん発生のメカ

Journal of Clinical Investigationの5月号から。Mikiちゃんの発表。

大腸がんを促進する慢性炎症をheparanaseが増強する。潰瘍性大腸炎は日本では10万人ですが、毎年約5000人の割合で増加している。長期に及ぶ炎症はガン化につながるという。マクロファージの活性化により産生された炎症性サイトカインが結腸上皮細胞におけるheparanaseの遺伝子発現を上昇させる。不活性型のheparanaseが分泌され、マクロファージから産生されたカテプシンLが不活性型のheparanaseを活性型へと酵素分解し、活性化されたheparanaseが上皮細胞のヘパラン硫酸を分解する。その結果、ガンの浸潤や転移、血管新生を促進するという。臨床的には、炎症性腸疾患であるクローン病や潰瘍性大腸炎の結腸上皮細胞でheparanaseの発現が上昇しているという。今回は、マウスでの実験であり、かつ、大腸がん誘発法がアゾキシメタンという薬剤とデキストラン硫酸ナトリウムの投与によって誘発したモデルであるため、このheparanaseの影響があったかもしれない。厳しい見方をすれば、上皮細胞表面のヘパラン硫酸が少なくなったことにより、これらの薬剤の細胞への移行を促進された結果なのかもしれない。in vitroでLPSによるマクロファージの活性化がheparanseにより劇的に増強されるというデータがあるが、これもLPSのTLR4へのアクセスを単に増加しているだけかもしれない。論文を否定的に見ることも必要である．

 

今朝のメールからの情報：JAK阻害薬の第三相試験が終わり、難治(抗リウマチ薬に不応）の慢性リウマチに著効を示したという報告がEUリウマチ学会であったらしい。TNFαの抗体やIL-6の抗体医薬に加え、新たな武器が追加されたのは朗報かもしれない。